Page 155 - 南京医科大学自然版

第44卷第10期 丁 乐，梁 超，张 刚，等. NAXE（APOAIBP）突变致早发型进行性脑病伴脑水肿和/或脑白质
2024年10月 病临床特征及基因分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1466-1472 ·1471 ·

接位点突变（9.09%，2/22），2 个无义突变（90.9%， 线粒体能量代谢缺乏。因此可以预见，对线粒体能
2/22），3个移码突变（13.64%，3/22）和1个缺失/插入 量供应有很高需求的大脑特别容易受到 NAD（P）
（4.55%，1/22）。NAXE 在人类大脑中高表达 ［14］ 。 HX 修复受损的影响，也可以解释临床患儿发热后
PEBEL1患者成纤维细胞的体外实验中，NAXE缺陷 神经系统症状恶化。
造 成 正 常 体 温（37 ℃）下 的 循 环 NADHX 和 2 种 该病目前尚无特定的治疗方法，但已有令人鼓
NADHX 异构体（S 和 R 型）显著升高，通过热应激 舞的烟酸和烟酰胺治疗结果报道 ［5，7，11］ 。升高 NAD +
（40 ℃）处理，NAXE 缺陷细胞的循环 NADHX 水平 水平也有望使 PEBEL1 患者受益。德国 Trinh 等 ［5］
升高更甚，S和R型NADHX异构体的升高则有所减 报告的女性患者（22 岁），接受维生素 B3 治疗（烟
轻，此外 2 例患者肌肉组织中的完整线粒体活性也 酸40 mg，bid至2×40 mg，bid），同时接受抗惊厥等对
有显著降低 ［14］ 。这证明了NAXE缺陷导致生化反应 症治疗，至 29 岁时仍存活，并且运动能力有一定恢
辅助因子 NADH 和 NADPH 的有毒代谢产物循环 复。中国台湾地区最近报道 1 例 20 个月龄女童在
NADHX 的堆积，继而影响线粒体氧化磷酸化、导致 轻微发热性疾病后出现步态不稳和双手震颤迅速

Wild type

Mutant type

p.Thr102fsTer19 p.Gly124Cys p.Lys245Gln
The p.Thr102fsTer19：NAXE protein after Thr at position 102，Continue to encode the 19 AA，Terminate the translation，And these 19 AA are differ⁃
ent from the wild⁃type AA sequence，The mutant grey part is the missing part，Deletions include its N⁃terminal YjeF domain and multiple active binding
sites，May cause the loss of protein function；The p.Gly124Cys：After the mutation to Cys，Although increasing 2 hydrogen bonds with 114th Ile and 120th
Gln（blue），But increases the atomic mutual repulsion force（purple）；The p.Lys245Gln：After the mutation to Gln，Lost hydrogen bonds with Asp at position
218 and Ala at position 243. These two missense variants，both detrimental to the correct conformation of the active proteins，may affect their function.
图5 变异蛋白三级结构分析
Figure 5 Tertiary structure analysis of the variant proteins

THIS ARTICLE
c.641T>G，p.Ile214Set
≥2 patients carried c.565G>A，p.Gly189Ser
c.653A>T，p.Asp218Val
c.386G>C，p.Arg129Pro
c.516+1G>A c.640A>G，p.Ile214Val
c.370A>T，p.Gly124Cys
c.652G>A，p.Asp218Asn
c.304_c.305insA，p.Thr102fs19 c.368A>T，p.Asp123Val c.641T>A，p.Ile214Asn c.733A>C，p.Lys245Gln
c.361G>A，p.Gly121Arg c.665⁃1G>A
c.743_744delCA，p.Ala248Thrfs
c.281C>A，p.Ala94Asp
c.255A>T，p.Glu85Asp c.743delC，p.Ala248Glufs*26
c.757G>A，p.Gly253Ser
c.196C>T，p.Gln66Ter
c.177C>A，p.Tyr59Ter c.804_807 delinsA，p.Lys270del

YjeF N⁃terminal
图6 NAXE致病变异信息展示
Figure 6 Information presentation of NAXE pathogenic variants