Page 112 - 南京医科大学自然版

第45卷第1期
·106 · 南 京
68 Ga标记PSMA靶向PET显像探针
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68 Ga是一种半衰期为68 min的正电子放射性核
素，可通过盐酸淋洗 Ge/ Ga发生器方便获得，标记
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方法简便快捷，且较短的半衰期有效降低了患者辐
射暴露，故近年来 Ga 标记 PSMA 靶向小分子探针
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得到了较为迅速的发展。Eder 等 ［17］ 于 2012 年设计
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开发了PSMA靶向配体PSMA⁃11，利用［ Ga］⁃PSMA⁃
11 进行 PET 显像在诊断前列腺癌病灶方面的表现
优于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），
对低前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，
PSA）水平患者病灶检测的灵敏度优于其他影像学
检查。Schafer 等 ［18］ 在 PSMA⁃11 结构基础上引入谷
氨酸⁃脲基⁃赖氨酸（Glu⁃urea⁃Lys）基团，设计合成了
PSMA⁃11 二聚体化合物，表现出更强的 PSMA 结合
亲和力。这一改进显著增强探针在肿瘤内的滞留
性，有效提高了肿瘤与肌肉的对比度。
Benesova 等 ［19］ 通过将药效团 Glu⁃urea⁃Lys 与螯
合剂 1，4，7，10⁃四氮杂环十二烷⁃1，4，7，10⁃四羧酸
（DOTA）偶联，开发了新型 PSMA 靶向配体 PSMA⁃
617，利用［ Ga］Ga⁃PSMA⁃617进行PET/CT显像在原
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发性前列腺癌的诊断中展现出优异的诊断性能和
检出率。Weineisen等 ［20-21］ 设计合成了PSMA靶向小
分子探针 Ga⁃PSMA I&T，该探针在肝脏和脾脏中的
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摄取较低，在检测原发性和转移性尿道周围前列腺癌
病变方面显示出更高的灵敏度，对复发病灶的检出率
达到76.7%。此外，Ga⁃PSMA I&T具有优异的辐射计
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量学特性，在患者体内未观察到急性或亚急性不良反
应，为复发性前列腺癌的诊断提供了新技术 ［22-23］ 。
Meyer 等 ［24］ 在既往探针结构基础上引入额外的
萘基连接子，制备了新型 PSMA 靶向分子探针 Ga⁃
PSMA⁃TO⁃1。此探针增强了与血液中白蛋白的结合
能力，延长血液循环时间并提高了肿瘤摄取。利用
68 Ga⁃PSMA⁃TO⁃1和 Ga⁃PSMA⁃11对多处肝转移前列
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腺癌患者进行PET/CT显像检查，发现 Ga⁃PSMA⁃TO⁃1
在检出肝脏转移灶方面更为优异，但在肾脏、唾液
腺和骨髓的辐射吸收剂量较高，仍需进一步优化。
有学者提出，增加与 PSMA 结合的药效团数量
可以提高探针的亲和力与靶向性 ［25］ 。基于此，Chen
等 ［26］ 以联苯为核心支架，调整联苯与药物载体或螯
合剂 DOTA 之间的连接子，探索间隔段长度与亲和
力以及药代动力学特性间的关系，最终制备了 7 种
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新型 PSMA 靶向探针［ Ga］Ga⁃PSMA⁃D1~［ Ga］Ga⁃
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PSMA⁃D7，并通过体内外实验筛选出探针［ Ga］Ga⁃
医 科 大 学 学 报 2025年1月
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PSMA⁃D5。在细胞实验和动物PET成像中，［ Ga］Ga⁃
PSMA⁃D5表现出显著的PSMA阳性细胞和肿瘤的摄
取能力，并提高了肾脏清除速率。初步临床研究中，
［ Ga］Ga⁃PSMA⁃D5能有效靶向前列腺癌相关病灶，
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表现出良好的背景清除速率和肿瘤/肌肉比。目前正
在进行人体头对头比较研究，以评估其在低PSA水平
（<2 ng/mL）患者中的潜在临床价值。
为了提高肿瘤与肾脏的对比度，降低膀胱内剂
量蓄积，最大程度减少对泌尿系统的辐射毒性，
Duan 等 ［27］ 提出将草酰二氨基丙酸⁃尿素（ODAP⁃
urea）配体中羟酸盐转换成亲水性更强的草酸盐，以
提高其水溶性，从而加快药物在非靶器官中的清
除。据此，他们设计开发了基于 ODAP⁃urea 的系列
分子探针［ Ga］Ga⁃P117~［ Ga］Ga⁃P144，以期改善
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现有药物在唾液腺、肾脏和膀胱中高辐射剂量等问
题。临床前研究筛选出探针［ Ga］Ga⁃P137（K i=
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0.13 nmol/L），与［ Ga］Ga⁃PSMA⁃617 对比显示靶向
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特异性更优；在人体成像研究中，［ Ga］Ga⁃P137 显
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示出较低的尿路摄取，这有利于尿道周围前列腺癌
病变的诊断。Hou 等 ［28-29］ 通过引入喹啉基团、苯丙
氨酸和癸酸对Glu⁃urea⁃Lys药效团进行修饰，制备了
4种新型PSMA靶向PET分子探针［ Ga］Ga⁃TWS01~
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［ Ga］Ga⁃TWS04，其中［ Ga］Ga⁃TWS02 对 PSMA 具
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有纳摩尔级别结合亲和力［（7.81±0.62）nmol/L］和良
好的药代动力学特性。该探针能在肾脏中迅速清
除，从而减少泌尿系统的辐射干扰，最小化辐射毒
性。在临床研究中，［ Ga］Ga⁃TWS02 特异性靶向肿
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瘤病灶进行成像，展示了优异的肿瘤/肌肉比，同时
在泌尿系统中积累较少，从而在检测膀胱和输尿管
等泌尿系统周围的转移性病变方面具有优势。
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2 18 F标记PSMA靶向PET显像探针
18 F 可利用回旋加速器大量生产，半衰期较长
（109.8 min），便于制备各种 F 标记药物，故 F 是临
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床使用最广泛的正电子核素。Mease等 ［30］ 设计合成
了第一代 F 标记脲基类 PSMA 靶向分子探针［ F］
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DCFBC，在 PSMA 阳性荷瘤鼠体内最大肿瘤摄取值
可达到（8.16±2.55）%ID/g。前列腺癌转移患者体内
成像显示，虽然［ F］DCFBC可以检测出多处骨转移
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病灶，但患者血液中放射性活度较高，影响了与大
血管接近的盆腔淋巴结等转移病灶检测 ［31-32］ 。为改
进这一不足，研究者设计了第二代 F标记脲基类小
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分子探针［ F］DCFPyL，增强了探针与 PSMA 的结合
亲和力，Ki=（1.1±0.1）nmol/L，可在病灶处实现高度