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第45卷第10期
               ·1506 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年10月


              MAPK）信号通路，显著增强癌细胞的侵袭能力并促                          factor A⁃like 7，TCEAL7），miR⁃1⁃3p 则通过靶向 Gli
              进转移   ［26］ 。此外，来源于 CAF 的 IL⁃11 通过调整促              样转录因子 1（Gli⁃like transcription factor 1，GLIS1）
              肿瘤基因的“ECM 组织”相关信号通路，促进乳腺                          驱动转移    ［32-33］ 。此外，miR⁃500a⁃5p通过抑制泛素特
              CAF 的迁移和侵袭特征，相关的抑制剂和阻断通路                          异性肽酶 28（ubiquitin⁃specific peptidase 28，USP28）
                                         ［27］
              已成为抑制肿瘤转移的新途径 。                                   的表达，促进管腔型和基底型乳腺癌细胞的增殖与
              2.2  外泌体                                          转移  ［34］ 。这些研究揭示外泌体在 CAF 与乳腺癌细
                  外泌体是CAF与肿瘤细胞间的重要通讯介质，                         胞间构建双向信号网络：一方面，CAF通过外泌体重
              由细胞内多泡体与细胞膜融合后释放，携带蛋白                             塑癌细胞的转移潜能；另一方面，癌细胞外泌体反向
              质、RNA和代谢物等生物活性分子。在乳腺癌的研                           调控基质微环境，形成促转移的恶性循环。
              究中发现，CAF 分泌的外泌体可通过携带功能性分                          2.3  ECM重塑
              子介导乳腺癌的进展。                                             CAF 除了分泌活性分子以及旁分泌外泌体外，
              2.2.1 外泌体蛋白                                       还通过介导 ECM 重塑来增强乳腺癌的侵袭性以及
                  根据 Xi 等  ［28］ 报道，在缺氧情况下，CAF 来源外               转移潜能。CAF 分泌多种 MMP（如 MMP1、MMP2、

              泌体中的 G 蛋白偶联受体 64（G⁃protein⁃coupled re⁃            MMP9等），直接降解ECM 成分，为癌细胞突破基底
              ceptor 64，GPR64）能增加乳腺癌细胞 MMP9 和 IL⁃8              膜创造条件。此外，CAF 通过胶原纤维重排，促进
              的表达，增强肿瘤侵袭性。这一过程由氧化共济失                            异常ECM结构的形成，为乳腺癌细胞定向迁移和侵

              调毛细血管扩张症突变（ataxia telangiectasia⁃mutat⁃           袭提供了便利微环境          ［35］ 。值得注意的是，CAF 还能
              ed，ATM）基因对 BCL2 相互作用蛋白 3（BCL2 inter⁃              通过改变细胞黏附特性及施加对癌组织的机械压
              acting protein 3，BNIP3）的磷酸化调节。                    力，推动肿瘤转移的进展。这些发现提示了靶向肿
              2.2.2 外泌体非编码RNA                                   瘤基质的治疗策略（抑制 MMP 活性或靶向 ECM 蛋
                  外泌体 miRNA 在 CAF 与乳腺癌细胞相互作用                    白）可能为抑制转移提供新方向。
              中发挥关键作用，存在双向调控机制：肿瘤细胞外                            2.4  代谢重编辑
              泌体影响CAF活化，CAF外泌体则促进癌症进展。                               CAF 与乳腺癌细胞之间存在代谢耦合关系。
                  TNBC细胞分泌的外泌体miR⁃185⁃5p、miR⁃652⁃               缺氧条件下，CAF 通过“逆向沃伯格效应”启动糖酵
              5p和miR⁃1246协同作用，诱导基质成纤维细胞转化                       解，生成乳酸、丙酮酸及酮体等代谢产物，经旁分泌
              为特定CAF亚型       ［29］ ，进而促进肿瘤细胞的侵袭和转                途径被乳腺癌细胞摄取，为其线粒体氧化磷酸化提
              移。此外，乳腺癌细胞自身释放的外泌体（如携带                            供 能 量 底 物 ，同 时 乳 酸 通 过 激 活 TGF ⁃ β1/ p38
              miR⁃146a）能够激活成纤维细胞 Wnt/β⁃连环蛋白                     MAPK/MMP⁃2/9 信号轴，增强乳腺癌细胞侵袭能
             （Wnt/β ⁃ catenin）通 路 ，诱 导 其 转 化 为 促 癌 表 型          力 ［36］ 。此外，缺氧情况下，CAF 中的 ATM 促进 1 型
              CAF。后者又通过代谢支持营养肿瘤细胞，进而形                           葡萄糖转运体（glucose transporter type 1，GLUT1）和
              成正反馈环路，进一步加剧肿瘤侵袭性 。                               丙酮酸激酶 M2（pyruvate kinase M2，PKM2）的表达，
                                                ［11］
                  CAF 衍生的外泌体通过传递miRNA，激活癌细                      进一步激活糖酵解         ［37］ 。表观遗传修饰诱导 CAF 中
              胞内的促肿瘤信号通路，显著增强癌细胞运动能力                            缺氧诱导因子⁃1α（ hypoxia inducible factor 1 alpha，
              并促进远处转移。CAF 来源的 miR⁃21、miR⁃143 及                  HIF⁃1α）及关键代谢酶的异常活化，增加了促癌代
              miR⁃378能够增强乳腺癌细胞肿瘤干细胞特性并诱                         谢物的产生      ［38］ 。与此同时，乳腺癌细胞通过外泌体
              导 EMT，显著提升侵袭能力           ［30］ 。此外，CAF 来源外         miR⁃105 反向调控 CAF 的代谢，增强了两者间的代

              泌体中的miRNA在被肿瘤细胞摄取后，这些miRNA                        谢协同作用      ［39］ 。此外，随着乳腺癌细胞代谢活性的
              通过下调受体细胞的靶 mRNA 表达，激活肿瘤信                          增加，CAF分泌更多的TGF⁃β，耗竭了微环境中的磷
              号转导，从而推动肿瘤的转移进程。Liu 等                  ［31］ 发现    酸烯醇式丙酮酸，这抑制了 T 细胞的功能并促使

              miR⁃3613⁃3p 通过下调细胞因子信号抑制因子 2                      Th2细胞分化，从而形成了免疫抑制的肿瘤微环境，
             （suppressor of cytokine signaling 2，SOCS2）的表达水     为乳腺癌转移创造了条件 。
                                                                                       ［40］
              平促进乳腺癌的侵袭性。CAF 来源的外泌体递送                           2.5 CAF与肿瘤相关巨噬细胞互扰
              miR⁃18b与miR⁃1⁃3p至乳腺癌细胞，其中miR⁃18b通                      CAF 与 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞（tumor ⁃ associated
              过下调转录延伸因子 A 样 7（transcription elongation          macrophage，TAM）在乳腺癌的转移过程中相互作
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