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第45卷第10期 张宇烨，顾彰琦，钱伟峰. 癌症相关成纤维细胞在乳腺癌转移中的研究进展［J］.
2025年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（10）：1502-1512 ·1507 ·

用，共同推动疾病的进展。在肿瘤微环境中，CAF Ⅰ期临床试验（NCT02627274）已完成，但结果尚未
分泌 IL⁃33 等因子招募 TAM 并诱导其向促肿瘤的 公布。
M2 表型极化，并激活 IL⁃33/ST2/NF⁃κB/MMP9/层黏 FAP 靶向治疗策略展现出良好的前景，但同时
连蛋白通路，促进细胞外基质重塑及肿瘤侵袭 ［41］ 。 其临床转化仍面临挑战。FAP在正常组织中的表达
［42］
同时，TAM通过分泌OPN进一步激活CAF 。研究 可能引起非特异性毒性，不同患者肿瘤微环境的差
表明，在 CAF 与 TAM 共培养的 TNBC 细胞模型中， 异使治疗效果难以预测，此外肿瘤可能通过下调
CAF与TAM分泌IL⁃8水平增加，并通过IL⁃8⁃CXCR2 FAP 表达产生耐药性。因此，今后的研究工作应该
轴促进TNBC细胞的增殖与转移能力 ［43］ 。这些研究 更多地运用多组学分析手段，针对不同患者的TME
结果证明，CAF、TAM 与乳腺癌细胞的相互作用促 特点制定个体化治疗方案，最终实现FAP靶向治疗
进了癌细胞的侵袭性，进而推动乳腺癌的转移。 的临床应用。

3.2 靶向CAF相关信号通路
3 靶向CAF以阻止乳腺癌转移进展
TGF⁃β、CXCR4 是 CAF 中最常见且关键的信号
乳腺癌的转移不仅取决于肿瘤细胞的侵袭性， 通路，它们通过不同的机制共同作用，推动肿瘤的
还依赖于间质细胞、ECM、细胞因子和免疫细胞共 恶性进展。
同构成的转移微环境。CAF 通过分泌可溶性细胞 3.2.1 TGF⁃β
因子以及外泌体，促进转移。CAF 与 M2 型巨噬细 TGF⁃β信号通路的激活是CAF发挥功能的核心
胞等免疫细胞通过旁分泌相互作用，加速癌细胞的 步骤，现有证据表明 TGF⁃β在 CAFs 活化、乳腺癌转
扩散。同时，ECM 作为物理屏障，不仅为肿瘤细胞 移和免疫逃逸中发挥关键作用。针对TGF⁃β的治疗
转移提供了便利的微环境，还增强了其对治疗的抵 策略发展迅速，传统方法主要包括单克隆抗体和小
抗能力。因此，开发针对乳腺癌中CAF的治疗方法 分子抑制剂两类。Fresolimumab 是一种可以中和
是一种有效的治疗策略。表2列举了乳腺癌中靶向 TGF⁃β所有3种亚型的人单克隆抗体。在转移性乳
CAF 的主要治疗策略及其相关药物、乳腺癌分子亚 腺癌的临床试验（NCT01401062）中联合放疗显示出
型和临床试验状态。 剂量依赖性的生存获益和免疫反应改善 ［49］ 。小分
3.1 靶向CAF生物标志物 子抑制剂 Galunisertib 在临床前研究中展现良好效
FAP 是 CAF 的重要生物标志物，是一种新兴 果。研究报道，Galunisertib 与大肠杆菌菌株联合治
的促癌因子，其表达与乳腺癌细胞转移和生存密 疗可以通过减少血管生成来限制小鼠TNBC肿瘤转
切相关 ［44］ ，是目前最具临床应用价值的CAF治疗靶 移 ［50］ 。另有一项研究表明，Galunisertib 与 PD⁃L1 阻
点之一。 断剂联用能调控T细胞活性并抑制肿瘤生长 ［51］ 。目
在 FAP 靶向免疫毒素治疗方面，αFAP⁃PE38 通 前其与紫杉醇联合的Ⅰ期临床试验（NCT02672475）
过耗竭FAP 基质细胞，在小鼠4T1转移性乳腺癌模 正在进行中。
+
型中显著抑制肿瘤生长和转移 ［45］ 。FAP靶向疫苗治 近年来，新型融合蛋白技术为 TGF⁃β靶向治疗
疗方面，Geng 等 ［46］ 的研究揭示，在小鼠 TNBC 模型 提供了新的选择。Bintrafuspalfa 同时具备 TGF⁃β中
中，口服靶向FAP的DNA疫苗联合低剂量的阿奇霉 和与 PD⁃L1 阻断功能，在临床前研究中显示出积极
素治疗，显著抑制了自发性肺转移。 的抗肿瘤效果。在小鼠TNBC模型中有效抑制原发
FAP靶向联合治疗策略展现出更大潜力。在患 肿瘤生长和肺转移 。多项临床试验正在评估其在
［52］
者来源的 TNBC 原位小鼠模型中，FAP 靶向治疗联 乳腺癌中的疗效和安全性，包括与丝裂原活化蛋白激
合CAR⁃T细胞疗法促进CAF耗竭，增强T细胞浸润及 酶 激 酶 1/2（mitogen⁃activated protein kinase kinase

抗肿瘤活性，进一步联合免疫检查点抑制剂抗PD⁃1 1/2，MAPKK1/2）抑 制 剂 联 合 治 疗 脑 转 移 TNBC
［47］
可显著延长生存期 。针对人表皮生长因子受体2 （NCT04789668）和联合放疗治疗转移性Luminal（激
（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性 素受体阳性，HER2阴性）型乳腺癌（NCT03524170），
乳腺癌单克隆抗体耐药问题，研究者开发了FAP靶向 但结果尚未公布。
IL⁃2变体（FAP⁃targeted IL⁃2 variant，FAP⁃IL2v），该治 3.2.2 CXCR4
疗方式显著改善了曲妥珠单抗耐药问题 ［48］ 。目前， CXCL12⁃CXCR4 轴通过血管生成、CAF 表型维
FAP⁃IL2v 单独或联合曲妥珠单抗、西妥昔单抗的 持和免疫抑制推动乳腺癌进展。AMD3100 作为高