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第45卷第11期        马晓月，杨宇帆，陈永欣. GPX4在非酒精性脂肪肝病中的作用机制及中药提取物干预研究［J］.
                 2025年11月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1678-1688                      ·1679 ·


                    非酒精性脂肪性肝病（non ⁃ alcoholic fatty liver         cific proteinase，caspase）激活，并且caspase抑制剂无
                disease，NAFLD）是一种慢性肝病，其患病率逐年升                     法逆转这一过程。铁死亡的主要特征是细胞内脂
                高，非酒精性单纯性脂肪肝（non⁃alcoholic fatty liver，           质过氧化物积累和氧化还原失衡 。近年来，研究
                                                                                                ［6］
                NAFL）可以转化为非酒精性脂肪性肝炎（non⁃alco⁃                     发现铁代谢异常与 NAFLD 之间存在密切联系。
                holic steatohepatitis，NASH），其中一部分最终可以发            2011 年，研究人员发现 NAFLD 存在铁积累现象 。
                                                                                                             ［7］
                展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌（hepatocellular                    后续研究证实，NAFLD患者肝脏中普遍存在铁离子
                carcinoma，HCC） 。NAFLD 的发病机制尚不明确，                  含量过高的问题，细胞铁离子过载引发的脂质过氧
                              ［1］
                已有众多研究发现，NAFLD 与脂质过氧化、炎症反                         化是造成NAFLD的主要原因之一 ，此外肝脏中铁
                                                                                                ［8］
                应等有关，但是目前尚无针对NAFLD的特效药。铁                          含量增加会加重肝细胞肿胀、炎症和纤维化，从而
                                                                                                 ［9］
                死亡是一种依赖铁调节的细胞死亡形式，表现为细                            加剧 NAFLD 进程并导致疾病进展 。有学者对肝
                胞中脂质过氧化物的大量积累和氧化还原状态的                             黄素沉着症和遗传性血红蛋白沉着症等代谢功能
                不平衡 。研究表明，与铁死亡有关的机制，如谷胱                           障碍疾病进行了临床研究，发现该类疾病可引起血
                      ［2］
                甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）          清中铁浓度、铁蛋白和肝铁含量升高，进一步加重
                调节、铁代谢、脂质过氧化等均有可能通过促使肝                            NASH 患者的肝损伤        ［10］ 。而 NAFLD 患者的此种肝

                细胞发生铁死亡，导致有毒脂质活性氧（reactive                        损伤可以通过去除铁而改善             ［11］ 。由此说明，铁过载
                oxygen species，ROS）的积累，从而促进 NAFLD 的形              可能参与NAFLD的病理过程。在铁死亡过程中，线
                成 。GPX4是铁死亡的关键调节因子，可将过氧化                          粒体体积减小，并随着嵴减少和外膜破裂而浓缩，
                 ［3］
                物还原为相应的醇，防止铁依赖性有毒脂质ROS的                           这一过程的特点是脂质过氧化物的积累，而使用去
                产生，保护细胞免于死亡。抑制 GPX4 可致大量过                         铁胺等铁螯合剂和铁死亡特异性抑制剂（ferrostatin⁃
                氧化物积累，诱导铁死亡发生。尽管目前对NAFLD                          1，Fer⁃1）可以改善脂质过氧化          ［12］ 。相关研究表明，
                中铁死亡的潜在机制尚不甚明确，但可以确定的是                            对铁死亡通路的调控可能成为治疗 NAFLD 的新策
                通过 GPX4 通路来抑制铁死亡，可以预防及治疗                          略。在饮食诱导的脂肪性肝炎小鼠模型中，铁螯合
                NAFLD。GPX4 失活会诱导铁死亡发生，进一步导                        剂可以减少细胞死亡，提示与正常饮食的小鼠相
                致 NAFLD 形成。肝细胞铁死亡的过程可能引发                          比，缺乏胆碱并补充乙硫氨酸饮食的小鼠肝脏中的
                NAFLD 发生脂肪变性，近年来，研究显示铁死亡在                         铁死亡途径被激活，铁死亡可能是诱发脂肪性肝炎
                NAFLD中发挥重要作用，抑制铁死亡有望成为治疗                          的原因之一     ［13］ 。另有学者发现用铁死亡抑制剂可
                NAFLD的一种有效途径。                                     以减轻蛋氨酸和蛋氨酸胆碱缺乏（methionine⁃cho⁃
                    中药具有多重靶点、作用途径较广、结构相对                          line⁃deficient，MCD）饮食引起的小鼠肝脂肪变性、
                稳定和不良反应相对较少的特点，展现出良好的                             肝损伤和纤维化，表明铁死亡在 NASH 进展中起着
                治疗前景。已有研究发现多种基于中药的天然分                             重要作用 。抗氧化剂和铁螯合剂能够抑制乙硫氨
                                                                          ［14］
                子，如青蒿素、黄芩素和丹参酮，能够通过干预肿                            酸喂养小鼠的肝脏细胞铁死亡、免疫细胞浸润和炎
                                                           ［4］
                瘤和神经系统疾病中的铁死亡而发挥重要作用 。                            性细胞因子表达，而其他特异性坏死性凋亡抑制剂
                然而，目前尚缺乏中医药干预铁死亡影响 NAFLD                          无法阻止细胞铁死亡          ［15］ 。这些研究结果提示，铁过
                的作用机制及临床应用的系统评价。文章旨在探                             载和脂质过氧化引起的铁死亡可能参与了 NAFLD
                讨 NAFLD 铁死亡途径中 GPX4 的作用机制，并综                      的病理过程，抑制铁死亡可能成为治疗NAFLD的新
                述通过上述途径治疗 NAFLD 的中药提取物的相关                         策略。文章重点介绍基于铁死亡通路中GPX4途径
                研究。                                               来治疗NAFLD的相关研究。
                                                                      铁死亡的发生机制涉及铁离子的积累、脂质过
                1  铁死亡与NAFLD
                                                                  氧化以及GPX4的调控，其核心在于细胞内铁离子的
                                                                                               ［6］
                    铁死亡是一种由 ROS 过度产生和铁依赖性脂                        过度累积和脂质过氧化物的生成 。铁离子在这一
                质积累引起的程序性细胞死亡，这一概念于2012年                          过程中主要通过催化芬顿（Fenton）反应发挥作用。
                首次提出 。与传统细胞死亡机制不同，铁死亡过                            Fenton反应涉及铁离子与过氧化氢（hydrogen perox⁃
                        ［5］
                程中未观察到细胞核形态改变、DNA断裂及含半胱                           ide，H2O2）的反应，生成活性极高的羟自由基（·OH）。

                氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate spe⁃             羟自由基是一种强氧化剂，能够引发脂质过氧化反
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