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第45卷第11期 马晓月，杨宇帆，陈永欣. GPX4在非酒精性脂肪肝病中的作用机制及中药提取物干预研究［J］.
2025年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1678-1688 ·1683 ·

部分 GPX4 敲低的胰岛β细胞中的 GPX4 表达，显著 促进肝脏铁代谢，抑制氧化应激和相关的脂质过氧
2+ 化。GB 主要通过影响 Nrf2 活性来调动下游基因
增加细胞活力和胰岛的增殖能力，减少 Fe 和 ROS
的含量，从而抑制细胞的铁死亡 ［50］ 。Deng等 ［51］ 也证 GPX4 等，阻断氧化应激与脂质过氧化引起的铁死
明在 HFD 诱导的 NAFLD 大鼠模型中，用 BBR 治疗 亡，同时实现铁代谢和脂质过氧化的平衡。
8 周，可显著降低肝脏脂肪变性程度和肝脏脂肪水 3.7 其他
平，增加肝组织中超氧化物歧化酶（superoxide dis⁃ 近年来研究表明，除了AS⁃Ⅳ、QE外，多种中药
mutase，SOD）和 GSH 水平，降低 MDA 水平，提示 活性成分通过调控铁死亡通路对 NAFLD 发挥干预
BBR 可能通过激活 Nrf2/ARE 信号通路来预防与治 作用。丹参酮ⅡA（tanshinone ⅡA，Tan ⅡA）是丹参
疗NAFLD。 的主要脂溶性活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗纤

3.5 五味子素B（schisandrin B，SchB） 维化的作用，其通过激活 PI3K/Akt/mTOR 途径抑制
SchB是一种从五味子果实中分离得到的活性二 缺血再灌注诱导的炎症、铁死亡和细胞凋亡 ［62］ 。白
［52］
苯并二辛二烯木脂素，广泛应用于滋补处方中 。五 藜芦醇（resveratrol，Res）是一种天然多酚化合物，广
味子对化学性肝炎、病毒性肝炎及多种肝毒素引起 泛存在于葡萄、虎杖等植物中，它可通过激活 Nrf2/
的肝损伤具有潜在的保护作用 ［53］ 。近年来，SchB在 GPX4信号通路抑制脂质过氧化物的产生和铁的积
代谢性疾病中的保护作用已在体内外实验中得到 累 ［63］ 。在棕榈酸诱导的肝细胞模型中，Res 通过下
了证实，SchB 可以抑制游离脂肪酸诱导的肝细胞 调转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TFR1）的表
［64］
LO2 中的脂肪变性，可以降低高胆固醇血症小鼠模 达，减少细胞内游离铁的含量，从而抑制铁死亡 。
型肝脏中胆固醇和甘油三酯含量 ［54］ 。机制研究表 淫羊藿苷（Icariin）是中草药淫羊藿的生物活性成
明，细胞色素P⁃450介导的SchB代谢可导致ROS产 分，研究表明Icariin能调控Nrf2/GPX4通路，在MCD
生，引发GSH抗氧化反应 ［55］ 。有学者探讨了五味子 饮食诱导的 NASH 模型小鼠中，上调 xCT、Nrf2 和
木脂素对对乙酰氨基酚引发的肝脏毒性的保护作 GPX4 的蛋白水平，同时下调与铁死亡相关的标志
用，发现五味子木脂素可以防止对乙酰氨基酚诱 物蛋白 ACSL4 和 ALOX12，从而抑制铁死亡，此外，
导的肝脏 GSH 耗竭，从而减轻肝损伤 ［56］ 。另 SchB 研究还证实 Icariin 能够恢复线粒体的形态变化，从
还通过影响Nrf2来增强对肝脏的保护。Bai 等 ［57］ 发 而减轻 NASH 的进展 ［65］ 。姜黄素（curcumin，Cur）是
现SchB 能通过激活Nrf2/ARE 信号通路上调多种抗 从姜黄根茎中提取分离出来的一种含有二酮结构的
氧化酶的表达，提高机体抗氧化应激能力，进而保 天然植物色素，已有研究表明Cur通过介导小鼠铁死
护肝脏细胞免受 ROS 损伤。以上说明 SchB 是一种 亡和 Nrf2 通路，减轻黄曲霉毒素 B1 诱导的肝损
潜在的NAFLD治疗药物，值得注意的是单次推注高 伤 ［66］ 。Wu等 ［67］ 发现Cur通过抑制ROS和降低MDA
剂量的 SchB 可能提高小鼠血清和肝脏中的脂质水 水平以及激活Nrf2途径来减轻氨诱导的氧化应激，
平 ［58］ ，故应用SchB时建立最佳剂量和持续时间尤为 并对氨诱导的银鲫急性肝损伤中的铁死亡具有拮
重要。 抗作用。脱氢枞酸（dehydroabietic acid，DHA）是一
3.6 银杏内酯B（ginkgolide B，GB） 种源自松香的二萜树脂酸，它可以通过结合Keap1，
GB是银杏叶提取物的主要活性成分之一，研究 促进 Nrf2 核转位并激活 Nrf2/ARE 通路，上调 HO⁃1/
表明，GB 不仅具有抗血小板聚集、抗肿瘤、抗氧化、 GPX4和铁死亡抑制蛋白1的表达，抑制氧化损伤与
［25］
抗炎等药理作用 ［59］ ，还在细胞层面上展现出显著的 铁死亡，改善HFD诱导的NAFLD 。苍术素（atracty⁃
保护效果。具体而言，GB 能够有效降低 ROS 对细 lodin，ATR）作为苍术核心活性成分，通过降低 Fe 2+
胞的损伤，减少炎症反应的发生频率，具备抑制细 浓度、ROS 及 MDA 水平，同步上调 GPX4、FTH1 和
胞铁死亡的能力 ［60］ 。Yang 等 ［61］ 建立 HFD 诱导的载 SLC7A11，调控铁代谢并抑制炎症⁃氧化应激网络，
脂蛋白 E 基因敲除小鼠模型，并用棕榈酸及油酸联 从而阻断肝细胞铁死亡进程，显著缓解NAFLD。这
合处理HepG2细胞，进行体内外实验时发现，Fe 浓 些活性成分通过多个靶点调控铁死亡，但其临床转
2+
度显著降低，而 Fe 浓度明显增加，Nrf2 水平下降， 化仍需进一步验证，包括剂量依赖性、复方协同效
3+
服用GB 后，逆转效应明显，Nrf2表达增强，且GB 可 应等 ［68］ 。上述中药活性成分的化学结构式见图 2，
以通过 Nrf2 途径有效上调 GPX4/HO⁃1 等与 Nrf2 激 通过 GPX4 调节铁死亡对 NAFLD 的干预机制总结
活密切相关的蛋白，从而提高对铁死亡的耐受性， 见表1。