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第45卷第11期
               ·1680 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年11月


              应，特别是在细胞膜和细胞器膜上，导致多不饱和                            氧化反应和还原反应维持的，在正常生理条件下，体内
              脂肪酸氧化，生成脂质过氧化物               ［16］ 。这些脂质过氧         的氧化反应和还原反应处于平衡状态，特别是在糖代
              化物的积累会破坏细胞膜的结构和功能，最终导致                            谢和脂质代谢过程中。GPX4能降解铁过载诱导的细
              细胞死亡。在这一过程中，GPX4 扮演着至关重要                          胞内 H2O2和其他过氧化小分子，防止 ROS 过量积
              的角色。GPX4 能够将还原型谷胱甘肽（reduced                       累，有效减少铁死亡          ［21］ 。GPX4 失活会导致细胞内
              glutathione，GSH）转化为氧化型谷胱甘肽（oxidized               过氧化物的清除能力受损，无法有效降解铁过载诱
              glutathione，GSSG），从而有效降解脂质过氧化物，保                  导的氧化物，最终引发 ROS 积累，作为关键调节因
              护细胞免受氧化损伤          ［17］ 。值得注意的是，GPX4 的            子，GPX4参与铁代谢和脂质代谢过程，抑制GPX4的
              活性也受到铁离子水平的调控。研究表明，铁离子                            合成直接导致铁死亡的发生。因此，铁死亡形成了一
              的积累可通过抑制 GPX4 的表达或降低其活性，进                         个由基因、铁代谢、氨基酸代谢和脂质代谢组成的复
              一步加剧脂质过氧化物的积累，从而促进铁死亡的                            杂网络，铁代谢异常和脂质过氧化可能是导致铁死亡
              发生  ［18］ 。因此，铁离子、脂质过氧化和GPX4之间形                    的主要因素，而Xc⁃/GSH/GPX4轴在这一过程中起着

              成了一个复杂的调控网络，铁离子的积累通过Fen⁃                          至关重要的作用。
              ton 反应加速脂质过氧化物的生成，而GPX4则通过                        2.2 核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2⁃
              降解这些脂质过氧化物来抑制铁死亡的发生。当                             related factor 2，Nrf2）/GSH/GPX4系统
              这种平衡被打破时，细胞不可避免地走向铁死亡。                                 氧化应激相关的转录因子可以抑制或激活铁

                                                                死亡相关基因的表达，从而调控铁死亡过程。Nrf2
              2  GPX4调节铁死亡和NAFLD
                                                                是 GPX4 通路的上游因子，在氧化应激情况下，Nrf2
              2.1  Xc⁃/GSH/GPX4系统                               进入细胞核，结合到多个相关基因启动子区域的抗
                  GPX 家族有 8 个成员（GPX1~8），其中 GPX4 与               氧化反应元件上，从而促进 GPX、血红素加氧酶 1
              铁死亡密切相关，GPX4/GSH 通路在铁死亡过程中                       （heme oxygenase⁃1，HO⁃1）、谷氨酸半胱氨酸连接酶
              发挥关键作用。GPX4 是一种含硒蛋白，同时作为                          催化亚基（glutamate⁃cysteine ligase catalytic，GCLC）
              一种 GSH 依赖性抗氧化酶，能够促使 GSH 转化为                       等靶基因的表达，发挥维持细胞抗氧化/氧化平衡的
              GSSG。在正常状态下，细胞外的胱氨酸与细胞内的                          关键作用     ［22］ 。细胞的抗氧化和铁代谢均受 Nrf2 调
              谷氨酸进行交换，进入细胞的含硫胱氨酸被还原为                            控。在正常情况下，Nrf2 与其负调节因子 Keap1 结
              半胱氨酸，半胱氨酸再与谷氨酸和甘氨酸结合形成                            合，随后被蛋白酶体泛素化并最终降解，磷酸化形
              GSH。GSH在GPX4催化脂质过氧化的反应中，将脂                        式的 Nrf2 可以从 Keap1 中释放并转运到细胞核中，
              质过氧化物还原为无毒的脂质醇，从而有效减少脂质                           促进下游靶基因的转录             ［23］ 。此外，Nrf2 通过调控
                                                   ［19］
              过氧化的积累，保护细胞膜免受过氧化损伤 。半胱                           GSS、GPX4、GCLC、SLC7A11 等相关基因维持氧化
              氨酸⁃谷氨酸交换系统（Xc⁃系统）是由重链亚基                           还原平衡，同时也是调控铁稳态靶基因的主要转录
              4F2hc（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）和   因子  ［24］ 。Nrf2活性的启动不仅上调SLC7A11、GPX4
              轻 链 亚 基 xCT（solute carrier family 7 member 11，    及自噬相关蛋白的表达，还通过诱导自噬破坏
              SLC7A11）通过二硫键组成的异源二聚体，可以介导                        SLC7A11与BECN1的结合，从而促进SLC7A11膜转
              细胞对胱氨酸的摄取和谷氨酸的输出，有助于维持                            移和GSH合成，最终抑制铁死亡。Nrf2也可以促进
              细胞内外谷氨酸、胱氨酸和半胱氨酸的平衡                    ［20］ 。胱    下游 HO⁃1、GSH 和 GPX4 的表达，有效减少肝脏中
              氨酸通过 Xc⁃系统被吸收后，经过一系列酶促反应                          ROS 的积累，降低丙二醛（malonaldehyde，MDA）的
              可转化为半胱氨酸，因此介导 Xc⁃系统的转运可加                          水平  ［25］ 。关于 Nrf2/GSH/GPX4 系统，多数学者证实
              速 GSH 的生成，从而减轻细胞的氧化应激，保护细                         了其在铁死亡诱导肝损伤中的作用。Liu 等                   ［26］ 研究
              胞免受损伤。相反，抑制该转运将会减少GSH的生                           发现，Glyphosate 通过阻断 Nrf2 的磷酸化和核易位
              成，增加细胞氧化，最终导致细胞内 GSH 合成的下                         来抑制GSH的生物合成，导致GSH消耗诱导的肝细

              降，造成过氧化物积累，诱发铁死亡。细胞内 GSH                          胞铁死亡，这是第一个揭示 Glyphosate 通过抑制
              的水平直接影响GPX4的功能。GSH过度消耗会导                          Nrf2/GSH/GPX4轴而引发肝细胞铁死亡加剧肝毒性
              致 GPX4 失活和脂质过氧化积累，诱导细胞发生铁                         的研究。因此，Nrf2是铁死亡的负性调节因子，通过
              死亡  ［18］ 。机体的能量代谢是在各种酶的作用下通过                      调节Nrf2的活性，可以影响下游因子GPX4水平，进
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