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第45卷第11期
               ·1682 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年11月


              分，功效与黄芪相似，具有调控免疫炎症因子、抗                            从而抑制GSH的合成         ［39］ 。因此，EGCG对NAFLD的
              炎、抗氧化应激、抗衰老，调控血脂水平，减轻肝脏                           调控与其抑制铁死亡的功效密不可分。值得注意
              脂质沉积以及保护肝脏等多种药理作用                   ［30］ 。AS⁃Ⅳ    的是，在致死剂量（200 mg/kg，腹腔注射）下，单次
              为升阳补气之药，善益脾肺之气，故AS⁃Ⅳ可散肝脾                          EGCG 处理不仅显著削弱抗氧化功能，还明显降低
              之湿邪，调节中焦气机以促使水津布散，减少痰浊                            了 Nrf2 靶基因的表达水平，这表明毒性水平的
              内蕴于体，从而达到治疗NAFLD的目的。以往研究                          EGCG 能够引起 Nrf2 的双相反应          ［40］ ，因此在应用时
              表明，AS⁃Ⅳ可以调节与抗炎损伤相关的炎症因子、信                         需要考虑安全剂量范围。
              号通路和凋亡相关基因，从而发挥抗炎作用                       ［32］ 。  3.3  槲皮素（quercetin，QE）
              Liang 等 ［33］ 用AS⁃Ⅳ在不同疾病模型中进行测试，发                       QE是一种丰富的多酚类黄酮，广泛分布于各种
                                                                                                         ［41］
              现AS⁃Ⅳ可以降低棕榈酸处理的LO2细胞上清液中的                         绿叶蔬菜、番茄、浆果、水果、植物制剂和红酒中 ，其
              ROS和MDA水平，恢复GSH⁃Px的活性。而GSH⁃Px                     分子在苯环C环的2位和3位之间有1个双键，在4位
              和 MDA 的浓度变化与 NAFLD 密切相关，ROS 和                     有 1 个氧，这些结构为 QE 提供了抗氧化的基础                  ［42］ 。
              MDA的升高以及GSH⁃Px活性的恢复表明细胞的抗                         由各种饮食引起的营养过剩是 NAFLD 产生的主要
              氧化能力得到了增强，细胞应激损伤有所缓解。相                            原因，QE可以减少高脂、高糖、混合饮食导致的肝脏
                                                                                         ［43］
              比直接调节 GPX4，AS⁃Ⅳ也可以通过调节 GPX4 的                     脂肪堆积与变性而缓解疾病 。此外，QE 还是一种
              上游基因 Nrf2 来控制铁死亡。有学者通过收集                          天然的铁螯合剂，它 B 环的儿茶酚部分和多个自
              PM2.5刺激后小鼠的支气管肺泡灌洗液和血清来检                          由羟基，可以将 Fe 还原为 Fe           2+［44］ ，有效防止过量
                                                                                  3+
              测氧化应激和细胞因子，发现 AS⁃Ⅳ通过 Nrf2/                        铁引起的氧化应激。Huang 等            ［45］ 发现 QE在体内和
              SLC7A11/GPX4轴调节铁死亡信号通路，改善氧化应                      体外减少铁死亡的机制涉及抑制ROS产生和MDA含
              激水平，恢复GSH水平，降低肺组织中的铁含量                    ［34］ 。  量，同时增加GPX4和GSH蛋白水平。Jiang等 研究
                                                                                                        ［1］
              因此，AS⁃Ⅳ通过上调Nrf2、GSH和GPX4基因，抑制                     表明QE对HFD诱发的NAFLD具有有益作用，具体
              铁死亡的发生，缓解NAFLD引起的肝脏氧化损伤与                          表现为抑制铁死亡，他们发现QE能够降低血清和肝
              脂质代谢紊乱，使其成为NAFLD的潜在治疗选择。                          脏中的总甘油三酯和总胆固醇，减少线粒体中的
              3.2  表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin                ROS、脂质过氧化和肝脏铁的含量，提高GPX4蛋白水
              gallate，EGCG）                                     平和GSH/GSSG比值。另有学者报道QE可以增加小
                  EGCG 是绿茶中最丰富的抗氧化剂儿茶素，在                        鼠肠道GPX4蛋白水平，抑制铁死亡，减轻小鼠肠道
              对抗肝损伤和保护肝功能完整性方面具有重要意                             损伤 ，通过肠肝循环增加对肝脏的保护，有效治疗
                                                                    ［46］
              义。EGCG在B环的碳3′、4′和5′处有3个羟基，在C                      NAFLD。总之，QE 可以通过多种分子机制预防
              环的碳3′处有酯化的没食子酸酯部分，该结构有助                           NAFLD的发生和进展，包括抗氧化应激、抗炎、改善脂
              于其清除自由基和螯合过渡金属离子的能力                       ［35］ 。  肪酸代谢和调节肠道微生物群等。因此，QE有潜力成
              EGCG可以通过调节脂肪沉积和甘油三酯积累来减                           为治疗NAFLD的有效药物。
                      ［36］
              轻NAFLD 。近年来发现，EGCG是一种新型的铁死                        3.4  小檗碱（berberine，BBR）
                      ［37］
              亡抑制剂 。EGCG可以抑制肠道对非血红素形式                                BBR 是一种从天然植物黄连的根茎中提取的
                                                ［38］
              铁的吸收，促进铁螯合来减少肝铁含量 。在EGCG                          生物碱，已有3 000多年的历史，在中医中被广泛用
              诱导的亚急性肝损伤过程中，Nrf2 的激活代表了一                         于治疗腹泻和多种感染性肠道疾病，具有抗氧化应
              种救援反应，而Nrf2靶基因的升高可作为肝损伤程                          激、抗炎、降血糖等药理作用              ［47］ 。以往研究表明，
              度的一种生物标志物。Yang等            ［38］ 建立EGCG与铁过         BBR通过调节肠道微生物组和减轻肝脂肪变性，从

              载小鼠模型，发现EGCG可以增加铁过载小鼠中Nrf2                        而积极影响NAFLD的脂质代谢，且这一作用已在临
              和GPX4的表达，从而调节铁代谢，减轻铁过载引起                          床中得到证实       ［48］ 。GSH不仅可以直接清除自由基，
              的氧化损伤。他们从两个方面解释了这一现象：一方                           还作为GPX的共同底物，对过氧化物进行解毒。有
              面，EGCG通过P62⁃Nrf2途径诱导GSH的表达；另一                     学者评估了氯化小檗碱（berberine chloride，BC）对

              方面，SLC7A11 和 SLC3A2 则维持 GSH 的产生，GSH               链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肝脏的影响，发现BC
              的增加进一步提高了下游GPX4的表达。在铁死亡                           处理导致 GSH、GPX 水平升高，通过恢复氧化还原
              过程中，erastin 处理会导致氧化应激抑制 Xc⁃系统，                    状态保护细胞膜免受氧化损伤               ［49］ 。BBR 可以恢复
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