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第45卷第11期 马晓月，杨宇帆，陈永欣. GPX4在非酒精性脂肪肝病中的作用机制及中药提取物干预研究［J］.
2025年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1678-1688 ·1681 ·

而实现对铁死亡的控制与调节。GPX4调控铁死亡 2.3 GPX4参与NAFLD的演变
的分子机制见图1。 当 NAFLD 控制不当时，就会演变为 NASH。

Fe 3+ Glutamine Glutamate Cystine
Fe 2+
Lipid
TFR1 SLC1A5 System Xc（-）
peroxidation

Cystine
STEAP3 GLS
Glutamine Glutamate Cysteine
ROS
+Glycine
Fenton
DMT1 BSO GCL
Fe 2+ Ferroptosis
GPX4 Nrf2
GSSG GSH
GSR

NADP + NADPH
The figure depicts the molecules and pathways involved in ferroptosis，a form of regulated cell death characterized by the inhibition of the systemic
2+
Xc⁃/GSH/GPX4 axis or the accumulation of Fe and lipid peroxidation（created with Biorender.com）. TFR1，a regulator of iron metabolism，plays a cru⁃
cial role in the regulation of ferroptosis by enhancing the labile iron pool⁃mediated Fenton reaction. BSO，a specific inhibitor of GCL，plays a crucial role
in inhibiting GSH synthesis and decreasing GPX4 activity，ultimately leading to ferroptosis.
DMT1：divalent metal transporter 1；STEAP3：six transmembrane epithelial antigen of prostate 3；GPX4：glutathione peroxidase 4；GSR：glutathione⁃
disulfide reductase；GSH：glutathione；GCL：glutamate⁃cysteine ligase；GSSG：oxidized glutathione；GLS：glutaminase；BOS：buthionine sulfoximine；
TFR1：transferrin receptor 1；SLC1A5：recombinant solute carrier family 1，member 5；Nrf2：nuclear factor erythroid 2⁃related factor 2；ROS：reactive
oxygen species.
图1 GPX4调控铁死亡的机制
Figure 1 The mechanism of GPX4 regulating ferroptosis

NAFLD从最初的诊断到死亡，肝组织损伤并不是从 肝纤维化 ［29］ 。随着肥胖问题的日益普遍，NAFLD相
NAFL到NASH和纤维化的平稳过渡，而是更倾向于 关的 HCC 发病率呈指数级增长，导致疾病负担加
在纤维化与消退之间交替炎症发作的综合结果。 重。索拉非尼是一种常用于治疗晚期HCC的药物，
NASH患者血清铁蛋白水平升高不仅与疾病严重程 其作用机制主要是通过抑制 SLC7A11 来诱导癌细
度有关，还与肝铁沉积有关。Li等 ［14］ 在MCD饮食诱 胞发生铁死亡。这一作用机制主要涉及P62⁃Keap1⁃
导的小鼠 NASH 模型中发现，增加花生四烯酸代谢 Nrf2抗氧化信号通路，然而，Nrf2的激活会减少索拉
可以促进小鼠肝细胞中铁死亡的发生。此外，添加 非尼在HCC细胞中引起的GSH耗损，从而抑制癌细
RSL⁃3（一种死亡诱导剂）会加剧小鼠血清转氨酶水 胞的铁死亡，导致癌细胞对索拉非尼产生耐药 ［30］ 。
平升高、肝脏脂肪变性、炎症和细胞凋亡水平增加， 而作为一种抗精神病药物，氟哌啶醇能够通过影响
而使用亚硒酸钠（一种GPX4激活剂）处理MCD饲养 Nrf2、HO⁃1和GPX4等途径促进肝癌细胞的铁死亡，
的小鼠，肝脏病理损伤明显减轻，故GPX4可以抑制 并且能够以相对低的剂量增强索拉非尼诱导的细
NASH 中的铁死亡发生 ［27］ 。研究还发现，代谢调节 胞死亡 ［31］ 。因此，GPX4通路可用于抑制铁死亡，这

关键分子成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth 可能成为NAFLD的一个潜在有效治疗靶点。
factor 21，FGF21）能够促进 HO⁃1 的泛素化降解，从
3 通过GPX4调节铁死亡干预NAFLD的中药提取物
而通过激活Nrf2通路抑制肝细胞铁死亡，改善肝纤
维化 ［28］ 。此外，铁死亡抑制剂 Fer⁃1 处理能够明显 3.1 黄芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS⁃Ⅳ）
抑制高脂饮食（high⁃fat diet，HFD）喂养引发的小鼠 AS⁃Ⅳ是一种从黄芪中纯化的重要生物活性成