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第45卷第11期 杨 艳，金晨晨，张 栩. 中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤进展中的多重作用机制研究进展［J］.
2025年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1586-1597 ·1591 ·

瘤向远端组织扩散，并保护癌细胞免受细胞毒性淋 要经过播散、黏附、侵袭等一系列步骤才能形成有
巴细胞的影响。NET 还可促进肿瘤血管生成和肿 效的肿瘤转移灶。通过分析大规模的人类数据，
瘤相关血栓形成。肺癌、胰腺癌和膀胱癌等肿瘤 Rayes 等 ［65］ 证明 NET 不仅可以结合肿瘤细胞，还可
患者血浆中 NET 水平均高于健康对照组。据报 以促进转移。在败血症小鼠模型中，循环肺癌细胞
道，在肺癌患者的肺组织、外周血和痰液中均检测 被NET诱捕在肝脏微血管中，这导致在注射肿瘤细
［55］ ［56］
到 NET ；Richardson 等 证实了体外刺激中性粒 胞后，肿瘤的转移量大大增加，形成了更大的转移
细胞释放 NET 与结直肠癌患者不良预后关系密切； 负担，而脱氧核糖核酸酶Ⅰ（deoxyribonuclease Ⅰ，
此外，亦有学者报道转移性乳腺癌细胞能够诱导中性 DNase Ⅰ）或NE抑制剂可以减少肿瘤转移。另有报
粒细胞产生具有促进转移特性的NET，血清NET被用 道称 NET 可以诱捕 CTC，从而有利于癌细胞转移扩
作早期乳腺癌患者发生肝转移的预测标志物 。在 散，如在模拟术后炎症环境的肿瘤小鼠模型中，证
［10］
血液肿瘤中，NET 的作用日益受到关注。在慢性粒 明了癌细胞对 NET 的黏附，并证明了β1⁃整合素表
细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患 达上调，β1⁃整合素在癌细胞和NET上的表达是CTC
者中，NET 所释放的组蛋白可以通过诱导内皮细胞 黏附NET的关键，NET形成和CTC捕获导致更多的
［66］
黏附分子的表达来促进原始 CML 细胞与内皮细胞黏 癌细胞转移 。此外，研究发现乳腺癌细胞的跨膜蛋
附，从而保护细胞免于死亡 。在慢性淋巴细胞白血 白能够感知远处的 NET，并将癌细胞引导到 NET。
［57］
病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）中，CXCR2 的 Monti 等 ［67］ 证 明 ，各 种 肿 瘤 细 胞 系（HT1080、
表达能够促进 IL⁃8 所诱导的中性粒细胞释放 NET， U⁃87MG、H1975、DU145、PC⁃3和A⁃431）能够通过细
抑制了异常增殖B细胞的自发凋亡并上调肿瘤标志 胞表面表达的α5β1、αvβ3 和αvβ5 整合素在体外黏
物的表达，从而为肿瘤细胞的生存和增殖提供有利 附到中性粒细胞来源的 NET 上，促进癌细胞转移。
条件 ［58］ 。此外，Francischetti等 ［59］ 利用免疫组化法检 NET 还能“唤醒”休眠的肿瘤细胞并引起转移。来
测到霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）组织中 自原发灶的癌细胞可以迁移到其他组织，保持休眠
存在大量瓜氨酸组蛋白，提示在 HL 中也可能存在 状态并且在很长一段时间内没有临床表现，这些缓
NET 形成。同样，在晚期 DLBCL 中，NET 可以通过 慢增殖的癌细胞等待被唤醒（如乳腺癌细胞栖息在
上调Toll样受体9（Toll⁃like receptor 9，TLR9）介导的 肺的血管周围区域），导致这些缓慢增殖细胞被免
通路促进 DLBCL 的进展 ［60］ 。这些研究均表明 NET 疫系统忽视（免疫逃逸）。癌细胞被唤醒、重新启动增
与血液肿瘤之间存在密切联系。 殖以及转移的确切机制目前大部分尚不清楚，有报道
中性粒细胞招募和 NET 形成在肿瘤生长和进 称，NET具有唤醒休眠癌细胞的能力，因此是肿瘤复
展中具有重要作用。Demers等 ［61］ 在小鼠Lewis肺癌 发和转移扩散的原因之一 。Albrengues等 ［69］ 证实，
［68］
模型中通过敲除PAD4抑制NET形成，发现PAD4敲 在慢性肺部炎症中释放的 NET 唤醒了休眠的乳腺
除组小鼠肿瘤生长减缓；而小鼠B16黑色素瘤模型， 癌细胞，并促进了转移扩散。在这项研究中，烟雾
利用 G⁃CSF 刺激 NET 产生后，也发现同样结果，说 暴露或鼻腔滴注 LPS 均可诱导肺部炎症，并观察到
明NET对肿瘤增殖有促进作用。Guglietta等 ［62］ 在自 NET形成。NET相关蛋白酶，如NE和基质金属蛋白
发性小鼠肠道肿瘤模型中，通过上调中性粒细胞 酶（matrix metalloproteinase，MMP）⁃9，可以剪切层黏
C3a受体，介导补体激活及凝血反应，循环中增加的 连蛋白，暴露该分子的新表位，在重塑的层黏连蛋
LPS 可促使中性粒细胞向 N2 型中性粒细胞极化及 白附近存在着周期细胞，而在完整的层黏连蛋白附

NET 形成，进一步促使肿瘤增殖。此外，Miller⁃ 近的细胞保持休眠状态，这种修饰后的层黏连蛋白
Ocuin等 ［63］ 研究发现，小鼠胰腺癌模型中PAD4敲除 通过激活整合素α3β1 信号转导途径促进休眠癌细
后NET的形成受到抑制，循环中的细胞游离DNA明 胞的生长并诱导癌细胞转移，用特异抗体阻断层黏
显减少，肿瘤生长减慢。此外还有研究表明，肿瘤 连蛋白的新表位阻碍了癌细胞的觉醒。
细胞可以释放 G⁃CSF 至血液，通过启动循环中的中 3.3 NET与肿瘤相关血栓形成
性粒细胞，促进瘤内NET沉积，促进肿瘤生长 。 NET 与肿瘤患者凝血功能改变的关系也强调
［64］
3.2 NET与肿瘤转移 了NET在肿瘤中的重要性，NET的过量产生与血管
肿瘤转移是造成肿瘤患者死亡的主要原因，血 内凝血激活和微血管血栓形成存在相关性。根据
液中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）需 Lima等 ［70］ 的研究，血栓栓塞事件的发生率与恶性肿