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第45卷第11期 杨 艳，金晨晨，张 栩. 中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤进展中的多重作用机制研究进展［J］.
2025年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1586-1597 ·1589 ·

被鉴定为中性粒细胞的强趋化因子，作为CXC趋化因 成了复杂的调控网络，尤其是T细胞和巨噬细胞，对
子受体1（C⁃X⁃C chemokine receptor type 1，CXCR1）和 肿瘤进展具有重要影响。在肿瘤组织中，NET 能够
CXC 趋化因子受体 2（C⁃X⁃C chemokine receptor type 通过调节程序性死亡受体⁃1（programmed death⁃1，
2，CXCR2）的主要激动剂，主要涉及中性粒细胞和髓 PD⁃1）/程序性死亡配体⁃1（programmed cell death
源性抑制细胞的募集 ［31-32］ 。在膀胱癌、非小细胞肺癌 ligand 1，PD⁃L1）轴诱导 CD8 T 细胞，致使 CD8 T 细
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和转移性黑色素瘤中，肿瘤组织和血清中的IL⁃8水平 胞功能衰竭。此外，NET 还会导致 CD8 T 细胞的线
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与NET形成呈正相关 。在弥漫性大B细胞淋巴瘤 粒体功能下降和代谢底物葡萄糖和脂肪酸摄取的
［33］
（advanced diffuse large B⁃cell lymphoma，DLBCL）患 增加，从而影响其能量代谢和效应功能 ［37］ 。此外，
者中性粒细胞中，IL⁃8 与 CXCR2 相互作用，通过影 NET 在肿瘤/基质界面形成物理屏障进而显著减弱
响 Src、p38 和 ERK 信号通路促使 NET 形成；阻断 CD8 T细胞的细胞毒作用，最终起到保护肿瘤细胞的
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IL⁃8/CXCR2 轴可抑制 NET 的形成 ［34］ 。此外，Gupta 作用 。在CD4 T细胞方面，NET同样发挥着免疫调
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等 ［35］ 证明，与中性粒细胞共培养的活化内皮细胞能 节作用。它们既能加剧Th1型免疫反应，促进T细胞
够通过调节 IL⁃8 信号通路促进 NET 形成。处于高 和单核⁃巨噬细胞的募集，进而抑制肿瘤生长 ；也能
［41］
凝状态的肿瘤患者肿瘤源性外泌体亦可以诱导 在特定条件下诱导Th2型的肿瘤免疫微环境，促进肿
［42］
NET释放。释放的NET作为凝血因子、血小板和携 瘤转移 。值得注意的是，NET还能通过激活Toll样
带促血栓介质的外泌体的支架，共同促进血栓栓塞 受体4（Toll⁃like receptor 4，TLR4）和调节氧化磷酸化
和肿瘤进展 ［36］ 。肿瘤微环境中的氧化应激状态也 促进CD4 T细胞向调节性T细胞分化，进而通过免疫
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［43］
与NET的释放密切相关。肿瘤组织由于缺血、再灌 抑制作用帮助肿瘤细胞逃避宿主免疫监视 。
注或代谢异常等因素通常处于高度氧化应激状态， 巨噬细胞作为肿瘤微环境中占比最多的先天
而氧化应激能够直接刺激中性粒细胞释放 NET，形 免疫细胞，与 NET 之间也存在着复杂的相互作用。
成炎症的恶性循环，进一步促进肿瘤发展 ［37］ 。肿瘤 一方面，巨噬细胞能够分泌脱氧核糖核酸酶来消化
相关血管生成也可能是NET释放的触发因素之一， NET 并吞噬残留的 NET 物理屏障，其中巨噬细胞
肿瘤组织中的异常血管生成可能导致血管内皮细胞 中的 M1 型相比其他巨噬细胞亚型具有更强的清
和中性粒细胞之间的相互作用，从而促进NET释放。 除能力，它能够通过增强巨胞饮作用更有效地降
2.2 免疫细胞介导的NET释放与肿瘤免疫调节 解NET ［44］ 。另一方面，巨噬细胞也能够通过释放外
肿瘤微环境中免疫细胞介导的 NET 释放是免 泌体miR⁃146a等分子刺激NET的过度释放，从而加
疫系统中一种重要的防御机制，对病原体和炎症刺 剧炎症反应 ［45］ 。此外，巨噬细胞和 NET 共存时，增
激起到关键作用。免疫细胞介导的 NET 释放过程 加了细胞外 M1 巨噬细胞来源的 DNA，可能会进一
常涉及多个信号通路和细胞因子，当中性粒细胞受 步影响与肿瘤细胞迁移和侵袭密切相关的巨噬细
到外源刺激时，比如细菌感染或炎症因子刺激，免 胞外诱捕网（macrophage extracellular trap，MET）的
疫细胞会释放一系列信号分子，如 IL⁃1β和肿瘤坏 形成 ［46-47］ 。MET和NET均与肿瘤患者较短的无复发
死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁃α等，这些分子能 生存期相关，这表明它们可能是肿瘤预后的重要生
够直接或间接地激活中性粒细胞，并促使其释放 物学指标 ［48］ 。总体而言，NET 在肿瘤微环境中与免
NET。此外，免疫细胞之间的相互作用构成了一个复 疫细胞的相互作用呈现出多层次和多维度的调控模
杂的免疫调节网络，共同调控NET的释放。例如，巨 式。这些复杂的作用共同塑造了肿瘤微环境的免疫
噬细胞和树突状细胞等免疫细胞通过产生足量的细 特征，从而对肿瘤进展和患者预后产生深远影响。

胞因子和化学信号，间接影响中性粒细胞活性和NET 2.4 NET与肿瘤细胞代谢
形成 ［38-40］ 。总之，肿瘤源性因素通过激活中性粒细胞 NET在肿瘤细胞代谢中亦起着重要作用。NET
并诱导NET形成，与肿瘤微环境中的炎症反应、氧化 释放的脂质和脂肪酸能够增加肿瘤细胞对周围环
应激及血管生成等相互交织，共同影响肿瘤的生物学 境中脂质和脂肪酸的摄取，为肿瘤细胞提供额外的
行为和免疫调节，这为进一步深入理解肿瘤免疫学机 能量来源，从而促进其增殖 ［49］ 。Yazdani等 ［50］ 通过体
制和开发相关治疗策略提供了重要线索（图2）。 外研究发现，NET 处理过的肿瘤细胞能够上调线粒

2.3 肿瘤微环境中NET与免疫细胞的相互作用 体生物发生相关基因，增加线粒体密度，增加内源
肿瘤微环境中，NET 与免疫细胞的相互作用构 ATP 合成，从而促进肿瘤生长。此外，NET 中的