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第45卷第11期        杨   艳，金晨晨，张 栩. 中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤进展中的多重作用机制研究进展［J］.
                 2025年11月                    南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1586-1597                      ·1587 ·


                    肿瘤作为一种严重危害人类健康的疾病，一直                          瘤发生、发展和治疗中的作用进行深入研究有重要
                                                                                       ［17］
                是医学界关注的焦点。肿瘤不仅是一种遗传性疾                             的临床意义和应用前景 。
                病，而且是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌                                因此，文章旨在系统地总结和分析近年来 NET
                细胞及其在肿瘤内的多种相互作用                 ［1-2］ 。通过对实       在肿瘤领域中的研究进展，探讨其在肿瘤生物学中
                体肿瘤组织的病理学观察，发现肿瘤微环境是一个                            的作用机制、临床意义以及潜在的应用前景，以期
                高度结构化的生态系统，其中肿瘤细胞被多种非恶                            为进一步深入研究 NET 在肿瘤领域中的作用提供
                性细胞紧密环绕，共同嵌入在一个异常的、血管化                            参考和启示，为开发新的肿瘤治疗策略提供理论基
                的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中。肿瘤              础和实践指导。
                微环境包括丰富的免疫细胞、肿瘤相关成纤维细
                                                                  1  NET的形成
                胞、内皮细胞、周细胞和其他组织细胞，这些细胞通
                过释放细胞因子、细胞外囊泡等方式相互通讯，共                                最初研究者将 NET 视为一种新型的防御性中
                同塑造和维持肿瘤微环境的特性，这种复杂的细胞                            性粒细胞死亡方式，后来研究发现，在不影响中性
                间相互作用决定了肿瘤的发展和进展                 ［3-5］ 。          粒细胞活力情况下，很多刺激也可以迅速诱导中性
                    中性粒细胞在免疫系统中扮演着重要角色。                           粒细胞产生NET，包括病毒、胆固醇和尿酸结晶、细
                它们是最常见的白细胞类型，负责在感染或组织损                            胞因子、钙离子载体、细菌脂多糖（lipopolysaccha⁃
                伤时迅速移动到受影响区域，并执行多种免疫功                             ride，LPS）和 12⁃肉豆蔻酸⁃13⁃月桂酸酯（phorbol 12⁃
                能。中性粒细胞通过多种机制对抗病原体及其他                             myristate 13⁃acetate，PMA）等 ［18］ 。NET的形成引发一
                内源性或外源性威胁，包括吞噬作用、氧化应激、抗                           种新的细胞死亡方式，被称为NETosis。NET的形成
                菌介质释放和中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil                       有两种机制：裂解性NET，即依赖还原型烟酰胺腺嘌
                extracellular trap，NET）产 生 ［6- 8］ 。 NET 是 一 种 由   呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide
                DNA、组蛋白和抗菌蛋白等组成的网状结构，由活                           phosphate，NADPH）氧化酶诱导 NET 形成。中性粒
                化的中性粒细胞释放，它们通过释放细胞内的核                             细胞受到刺激后，活化NADPH氧化酶和蛋白激酶C
                DNA和蛋白质，形成具有黏附性和杀菌活性的结构，                         （protein kinase C，PKC）以及 Raf⁃MEK⁃ERK 信号通
                用于捕获和清除外来病原体。NET最早于2004年被                         路，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）。随
                发现在中性粒细胞对抗病原微生物的过程中，它们                            后，ROS 激活精氨酸脱亚胺酶 4（peptidyl arginine
                能够捕获细菌、真菌和病毒，并且可以作为一个物                            deiminase 4，PAD4），促进组蛋白瓜氨酸化介导染色
                理屏障来阻碍微生物的传播              ［9-10］ 。然而，最新研究         质去致密化和解聚。与此同时，中性粒细胞颗粒蛋
                表明，NET 可以影响一些炎症或免疫相关疾病的发                          白、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）促进中性
                展，如动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、糖尿病、血                           粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）易位至
                管炎、伤口愈合和新型冠状病毒感染等                  ［11-14］ 。近年    细胞核。最终，染色质和颗粒状物质释放到细胞质
                来，随着对 NET 研究的深入，人们发现 NET 不仅参                      中，形成网状结构，NET 破坏细胞膜释放，中性粒细
                与对抗微生物的免疫反应，还在多种炎症性和免疫                            胞死亡   ［19］ 。非裂解性 NET，即不依赖 NADPH⁃氧化
                相关疾病的发生和发展中起重要作用，尤其是在肿                            酶诱导 NET 形成     ［20］ 。该过程不涉及 ROS 产生和细
                瘤领域中，NET 作为一种新兴的免疫调节因子引起                          胞膜的破坏，中性粒细胞通过囊泡运输机制将核染
                了人们广泛的关注和兴趣 。                                     色质排出细胞膜，并释放脱颗粒蛋白，这些组分在
                                      ［15］
                    随着对肿瘤微环境研究的不断深入，人们发现                          细胞外组装，并留下活性无核中性粒细胞，继续发

                中性粒细胞释放的NET存在于多种实体瘤中。NET                          挥吞噬生理特性（图1）。
                与肿瘤进展密切相关，其作用涉及多个方面。研究                                许多研究致力于发现诱导 NET 形成的因素，
                发现，NET 促进肿瘤细胞的增殖和转移，参与调节                          PMA被广泛用作中性粒细胞有效的人工激活剂，用
                肿瘤微环境中的血管生成，影响肿瘤的营养供应和                            于诱导中性粒细胞的 NETosis，PMA 通过介导 PKC
                生长环境，NET 还可能通过促进肿瘤细胞的免疫逃                          和 Raf⁃MEK⁃ERK 信号通路激活 NADPH 氧化酶，并
                                                                          ［21］
                逸，降低机体对肿瘤的免疫监视和清除能力                       ［16］ 。  产生ROS 。Aspera⁃Werz等 报道了烟草的主要成
                                                                                           ［22］
                NET 与肿瘤预后和治疗效果密切相关，可能成为肿                          瘾成分尼古丁能够以剂量依赖的方式诱导NETosis。
                瘤预后评估和治疗监测的重要标志物，对NET在肿                           此外，Tokuhiro 等  ［23］ 证实，脂质过氧化是 NETosis 形
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