Page 58 - 南京医科大学自然版

第45卷第11期
·1588 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年11月

成的必要条件，氧化的磷脂和 NE 协同执行核膨胀 一系列细胞内信号转导通路的激活和调控，包括肾
［24］
和染色质去浓缩。Yasuda等 建立了NETosis与表 上腺素能受体通路、PKC、磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶通路
观遗传学之间的关系，并证明DNA去甲基化通过增强 （phosphatidylinositol⁃3⁃kinase，PI3K）等 ［27-28］ 。
PAD4表达和组蛋白柠檬酸化来增强自发NETosis。 NET 的形成也存在于肿瘤微环境中，据报道，
肺癌、结肠癌、卵巢癌和甲状腺癌细胞能够诱导活
2 NET与肿瘤微环境的串扰
性中性粒细胞释放 NET。肿瘤源性因素对 NET 的
2.1 肿瘤微环境中NET的形成与调控机制 形成和释放具有重要影响，揭示了肿瘤微环境与免
NET 的形成是一个复杂而精细的调控过程。 疫调节之间复杂的相互作用 ［29］ 。肿瘤细胞释放的
Grayson 和 Kaplan 指出，ROS 的生成、NE 和 MPO 向 信号分子、炎症因子以及在肿瘤微环境中产生的氧
细胞核的迁移、组蛋白修饰和去缩合是 NETosis 的 化应激和血管生成对 NET 形成具有重要影响。颗
关键步骤 ［25］ 。刺激物导致 Raf⁃MEK⁃ERK 通路和 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony⁃stimulating
ROS依赖的p38 MAPK的激活，MPO和NE从颗粒中 factor，G⁃CSF）和白细胞介素（interleukin，IL）⁃8 被认
释放并易位到核中。细胞内钙水平增加激活了细 为是肿瘤中NETosis 的主要触发因素 ［30］ 。肿瘤细胞
胞 质 中 的 钙 依 赖 性 酶 PAD4，PAD4 催 化 组 蛋 白 中 G⁃CSF 水平显著升高，促使血液中中性粒细胞数
H2A、H3 和 H4 脱氨，将精氨酸残基转化为瓜氨酸。 量急剧增加，促进中性粒细胞募集到转移性病变
最终组蛋白失去正电荷，染色质去致密化，核膜和线 中，增强中性粒细胞的迁移和侵袭；与此同时产生
粒体膜失去完整性，胞质和核质内容物混合在一起， 大量ROS，随后引发NETosis。IL⁃8是带有CXC谷氨
细胞膜解体，胞内物质释放到胞外 。NET形成涉及 酸⁃亮氨酸⁃精氨酸基序家族的趋化因子，并且最初
［26］

Lytic NETosis

Virus，cytokines，etc

·Cellular depolarization
·Disassembly of ·Neutrophil death
·ROS production
nuclear envelope ·NET release
·Chromatin depolymerization
and de⁃densification

Activated
neutrophil
Non⁃lytic NETosis
Cholesterol and uric acid
crystals，LPS，PMA，
immune complex，etc

·Vesicle formation ·NET release
·Expulsion of nuclear chromatin ·Viable anucleated neutrophil
·Viable neutrophil
Various factors，including viruses，cytokines，LPS，and PMA，can induce the formation of NET. Lytic NETosis involves the nuclear membrane’s dis⁃
integration，ROS production，chromatin depolymerization，and densification reversal. Ultimately，neutrophils undergo cell death and release NET. Non⁃
lytic NETosis occurs through vesicular transport，which expels nuclear chromatin and granule proteins，allowing for the assembly of NET extracellularly
while preserving neutrophil viability（this picture is constructed by BioRender）.
图1 NET的形成
Figure 1 The formation of NET