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第45卷第11期 杨 艳，金晨晨，张 栩. 中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤进展中的多重作用机制研究进展［J］.
2025年11月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（11）：1586-1597 ·1593 ·

物已成功应用于临床疾病，不同研究人员提出了基 关蛋白，如整合素αvβ1 和 MMP⁃9，能够促进化疗耐
于抗 NET 策略的新兴和有前景的肿瘤治疗概念。 药。这些 NET 相关蛋白在化疗暴露的癌细胞中捕
一些研究已经成功地利用DNaseⅠ在不同类型肿瘤 获并激活转化生长因子，进而诱导上皮⁃间充质转
中降解 NET，包括结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌。 化，最终促使化疗耐药 ［87］ 。在免疫治疗方面，NET
PAD4的小分子抑制剂正在积极研究中，包括Cl⁃ami⁃ 的形成能够参与免疫微环境的调节，增强肿瘤细胞
dine 和 F⁃amidine，它们是不可逆的抑制剂，可使钙 对免疫治疗的抵抗力。例如，在胰腺导管腺癌
结合 PAD4 失活，然而，这些化合物缺乏特异性，并 中，IL⁃17通过募集中性粒细胞触发NET的形成，进
且与其他PAD家族酶相互作用。GSK484是一种可 而降低CD8 T细胞的细胞毒性，减少CD8 T细胞的
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逆性抑制剂，对PAD4表现出高度特异性，并在小鼠 数量，从而削弱免疫治疗的效果 ［88］ 。研究发现抑制
和人中性粒细胞中抑制自杀性 NETosis，GSK484 的 NET 可以提高乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌等对免疫
抑制特性与 DNase Ⅰ一样有效 ［83］ 。抑制 NADPH 治疗的敏感性 ［89-91］ ，这表明 NET 在免疫治疗耐药中
氧化酶介导的ROS生成或阻断由NE和MPO介导的 具有重要作用。
染色质反浓缩也可能抑制NET 的形成。NE 抑制剂
7 结语与展望
西维来司他钠在日本和韩国被批准用于治疗急性
呼吸窘迫综合征，新一代强效NE抑制剂，包括龙德 NET 的形成是肿瘤形成的重要标志。文章阐
司他（POL6014）、阿尔维司他、CHF6333和Elafin，已 述了NET的形成、在肿瘤微环境中的调节机制以及
经进行了Ⅰ期临床试验。Li 等 ［84］ 发现对一氧化氮 在肿瘤的发生发展、肿瘤转移、肿瘤相关血栓形成、
合酶（nitric oxide synthase，NOS）的抑制已被证明可 肿瘤血管新生中的作用和以此为治疗靶点的治疗
以减少 NO 介导的体外 NET 的形成，这表明 NOS 抑 策略。尽管大多数研究主要集中于 NET 的促肿瘤
制剂也可以作为一种潜在的肿瘤治疗方法。此外， 作用，但也有一些研究表明NET具有抑制肿瘤的效
NET 抑制剂与抗免疫靶点疗法的联合治疗也引起 果。因此，探究如何正确靶向NET对于肿瘤治疗具
了研究者的广泛关注，Gonzalez⁃Aparicio等 ［85］ 建议将 有重要意义。现阶段对 NET 的探索大多未涉及具
免疫治疗策略与干扰中性粒细胞趋化和 NET 形成 体机制，NET 在肿瘤发生和进展中的作用机制仍需
的药物相结合。这些策略和潜在的分子机制研究 要大量临床和基础研究进一步探索，NET 在肿瘤不
还处于起步阶段，有待进一步探索其治疗潜力和不 同发展阶段中的具体作用及其与其他肿瘤相关因
良反应的发生情况。 素的相互作用有待明确。传统抗肿瘤疗法结合靶
向NET可能增强抗肿瘤疗效并降低耐药性，可为肿
6 NET在肿瘤治疗抵抗中的作用
瘤患者提供新的治疗策略，但如何有效调控NET的
现有的肿瘤治疗方法主要包括放疗、化疗和免 形成及功能，以实现安全有效的抗肿瘤治疗，仍是
疫疗法。NET 作为中性粒细胞的一种重要防御机 当前研究的重要难题。因此 NET 在肿瘤中的研究
制，近年来在肿瘤治疗抵抗中的作用逐渐受到关 不仅具有重要的理论意义，更有望为肿瘤患者带来
注。NET 的形成涉及中性粒细胞激活和死亡，其释 新的治疗希望和策略。
放的DNA、组蛋白和各种酶类能够捕获和杀死病原 利益冲突声明：
体，但同时也会对肿瘤治疗产生复杂影响。在放疗 所有作者声明无利益冲突。
过程中，NET 被诱导形成并沉积在肿瘤的免疫微环 Conflict of Interests：
境中，这反而增强了肿瘤的放疗抵抗性。例如，在 The authors declare no conflicts of interests.
膀胱癌动物模型中，在放疗处理的小鼠中NET沉积 作者贡献声明：
杨艳负责撰写综述；金晨晨负责图绘制和修稿；张栩整理
显著增加，抑制NET能够提高膀胱癌对放疗的敏感
综述思路、全程指导监督，审阅修改文章。
性 ［78］ 。此外，乳腺癌CTC通过过表达胞外核苷酸焦
Author’s contributions：
磷酸酶/磷酸二酯酶 1（ectonucleotide pyrophospha⁃
YANG Yan was responsible for writing the review；JIN
tase/phosphodiesterase 1，ENPP1），增加结合珠蛋白
Chenchen was in charge of figure drawing and manuscript revi⁃
表达，进而促进中性粒细胞浸润和 NETosis，进而抵 sion；ZHANG Xu organized the structure of the review，provided
抗放疗 ［86］ 。在化疗过程中，化疗药物可诱导中性粒 overall guidance and supervision，reviewed and edited the arti⁃
细胞募集和NET形成，从而降低治疗效果。NET相 cle.