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第45卷第11期
               ·1592 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年11月


              瘤的预后密切相关，认为 NET 与血栓在支架上组                          细胞提呈肿瘤抗原的能力，获得了逃避免疫系统的
              装，并与止血系统共同在肿瘤发病机制中发挥重要                            能力  ［76］ 。另外，ECM是免疫调节细胞因子和生长因
              作用。在血液系统恶性肿瘤中，中性粒细胞容易                             子的储库，金属蛋白酶和 NE 能够通过 ECM 的降解
              产生 NET，如 DLBCL，并通过 TLR9 信号通路参与                    调节免疫和炎症反应，根据Albrengues等             ［69］ 的研究，
              疾病进展    ［60］ 。已有研究表明，NET刺激肿瘤中的癌                   基质蛋白质的降解是使宿主免疫系统沉默的肿瘤
              相关血栓形成，而这种血栓形成与患者不良预后密                            逃逸机制之一。Zhang 等         ［77］ 证实，阻断 NET 联合免
              切相关。Jung 等     ［71］ 测量了胰胆恶性肿瘤患者 NET               疫检查点 PD⁃1 抑制，提高了结直肠癌转移患者对
              和高凝标志物的循环水平，发现高水平NET标志物                           免疫检查点抑制剂单药治疗的应答率。与此同
              与高凝标志物之间存在相关性。众所周知，不同类                            时，亦有研究报道肿瘤内 NET 和 T 细胞毒性之间
              型的肿瘤会明显影响血栓栓塞疾病的发生率，例                             的直接联系，证明了 NET 在受照射的肿瘤和间质
              如，乳腺癌患者的血栓栓塞事件发生率较低，而胰                            之间形成了一道屏障，阻断了 CD8 T 细胞对肿瘤
                                                                                                 +
              腺癌患者的发生率较高，胰腺癌患者因为NET产生                           微环境的浸润       ［32，78］ 。
              而面临着静脉血栓形成的高风险，这一点已经在小
                                                                4  NET与肿瘤患者感染风险的关系
              鼠和患者的实验模型中得到了证实。在胰腺癌中，
              NET和血小板已被证明在血液高凝状态中发挥关键                                肿瘤患者由于其免疫系统的抑制和功能紊乱，
              作用，导致静脉血栓栓塞和肿瘤相关血栓形成的风险                           往往伴随着中性粒细胞的异常活化，进而导致NET
              增加 。                                              形成增多。虽然 NET 具有一定的抗感染能力，但
                  ［72］
              3.4  NET与肿瘤血管新生                                   NET 过度形成不仅会减弱中性粒细胞的抗菌能力，
                  肿瘤血管新生是肿瘤发生发展、浸润与转移的                          还可能会损伤正常组织结构，为病原体定植和繁殖
              重要条件，血管生成依赖于血管内皮生长因子（vas⁃                         提供有利条件，从而加剧肿瘤患者感染的风险                       ［79］ 。
              cular endothelial growth factor，VEGF）产生，VEGF 家    过量的 NET 可能导致慢性炎症反应，从而增加细
              族包括 VEGF⁃a、VEGF⁃b、VEGF⁃c、VEGF⁃d 和胎盘               菌、真菌和病毒等病原体的感染机会。在胃癌患者
              生长因子。血管生成素家族是另一组重要的促血                             中，术后腹腔内感染并发症与 NET 增加有关，NET
              管生成因子，其功能通过内皮细胞上的两种酪氨酸                            可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和上皮⁃间充
              激酶受体 Tie1 和 Tie2 介导    ［73］ 。Aldabbous 等 ［74］ 提供  质转化，进而增加患者肿瘤复发的风险                   ［80］ 。此外，
              了NET促进血管生成的第1个证据，他们发现，在三                          肿瘤微环境中 NET 的沉积还可能通过促进病原体
              维球体出芽实验中，人中性粒细胞与PMA长时间孵                           的生物膜形成而增加抗菌药物的耐药性，使肿瘤患
              育诱导的 NET 诱导了血管生成；Poto 等            ［75］ 报道血管      者更容易受到感染         ［81］ 。因此，调控NET的形成和功
              生成素⁃1（angiopoietin⁃1，ANGPT1）和血管生成素⁃2              能，对于降低肿瘤患者的感染风险、改善其生存质
             （angiopoietin⁃2，ANGPT2）都能诱导人中性粒细胞合                 量具有重要意义。
              成血小板激活因子（platelet activating factor，PAF），
                                                                5  NET是肿瘤治疗中的潜在靶点
              PAF诱导形成NET，可增加毛细血管的管长度和管面
              积，发挥促血管生成活性。                                           研究表明，肿瘤患者体内的NET水平往往与肿
              3.5  NET与免疫逃逸                                     瘤的发生、发展和治疗效果相关，与肿瘤分期及生
                  肿瘤细胞逃避免疫监视的机制取决于各种浸                           存率相关，因此，NET 可作为潜在的生物标志物及
              润的免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。肿瘤                             治疗靶点。Zhang等       ［82］ 比较了NET在不同患者人群
              的免疫监视通常取决于癌细胞表面存在的主要组                             中的水平，提示 NET 作为一种生物标志物，在胃癌

              织相容性复合物 1（major histocompatibility complex        的诊断中比癌胚抗原和糖类抗原更好。此外作为
              classⅠ，MHC⁃Ⅰ）抗原，使得 T 细胞（包括 CD4 和                  NET的中心标志物，瓜氨酸化组蛋白H3（citrullinated
                                                         +
              CD8 ）能够区分肿瘤细胞和正常细胞，并发挥对肿                          histone H3，CitH3）在血液中升高，被认为是一种潜
                  +
              瘤细胞的免疫调控作用，进而影响肿瘤细胞的生长                            在的诊断和预后血清标志物，可预测晚期肿瘤患者
              与存活状态。研究发现，NET 具有协助癌细胞免疫                          的静脉血栓栓塞风险和死亡率，并开发了一种
              逃逸的功能，例如，MMP⁃9 负责从癌细胞中剥离                          CitH3 DNA结合试验来定量NET的形成。
              MHC⁃Ⅰ类抗原，恶性细胞的特定亚群通过失去向T                               目前，许多靶向NET或抑制NET形成的治疗药
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