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第45卷第12期 印芷睿，崔 畅. 扩张型心肌病性别差异的机制与精准治疗研究进展［J］.
2025年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（12）：1845-1852 ·1847 ·

与基因组学学会的临床分类标准，将基因变异分为 SRY 基因编码的性别决定区 Y 蛋白，作为性别二态
致病性（pathogenic，P）、可能致病性（likely pathogenic， 性转录因子，其在心血管疾病中的病理生理功能日
LP）、意 义 未 明（variant of uncertain significance， 益受到关注。
VUS）、可 能 良 性（likely benign）和 良 性（benign） Trogisch 等 ［15］ 通过构建小鼠心肌纤维化模型进
5 类。而由于公开的临床队列数据不足，DCM 相关 行机制研究，结果显示血管内皮细胞中 SOX9 转录
［10］ ［16］
基因中有1 142 种变异被归于VUS 。 活性显著增强。而在 Liu 等 的样本分析中显示，
目前，应用新一代测序技术已鉴定出超过 60 种 在 DCM 和 HCM 患 者 的 左 心 室 组 织 中 ，SOX4 和
核编码或线粒体基因异常与人类 DCM 发病相关。 SOX8蛋白水平升高。Liu等 ［17］ 对小鼠进行阿霉素注
最具有代表性的致病基因包括 TTN、LMNA、PLN、 射诱导建立 DCM 模型。相比假手术组，DCM 组小
RBM20、MYBPC3、MYH7、TNNT2 和 TNNI3 等 ［11］ 。 鼠心肌组织中 SOX5 和 Wnt⁃1 的表达水平升高，实
其中，TTNtv 在大约 20%的家族性 DCM 和约 15%的 验结果在DCM患者心脏组织切片中得到验证，提示
散发病例中被发现，是DCM最常见的单基因突变致 SOX5 可能通过调节 Wnt/β⁃catenin 通路参与 DCM
［12］
病原因 。 发展过程中的急性炎症、细胞凋亡、胶原沉积和心
2.2 杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy， 室重塑等过程。以上实验结果共同表明，SOX 转录
DMD）基因在DCM发病中的性别差异 因子家族成员（如 SOX4、SOX5、SOX8、SOX9）可能
DMD 基因位于 X 染色体（Xp21），包含 79 个外 通过促进心肌纤维化，在DCM的病理进程中发挥重
显子，编码抗肌萎缩蛋白，该基因突变主要导致 要作用
DMD。研究发现此基因与 X 连锁 DCM 的发病也有 鉴于 SOX 家族部分成员（如 SRY）特异性定位
着密切联系。Berko和Swift于1987年首次将X连锁 于 Y 染色体的短臂 11.2 区域（Yp11.2），其促纤维化
型 DCM 描述为一种快速进展的 DCM，常累及 30 岁 效应在性别维度呈现出显著差异，这一发现或许可
及以下的男性，而在携带致病基因的女性中常表现 以为 DCM 发病机制的性别差异提供新的分子解
为症状较轻或迟发现象。 释。然而，SOX家族在DCM中的具体作用机制尚未
DMD 突变导致抗肌萎缩蛋白缺乏的主要缺陷 完全阐明，仍需深入研究。
是细胞膜脆性增加。实验室检查可见血清肌酸激 2.4 其他相关致病基因在DCM发病中的性别差异
酶、乳酸脱氢酶等指标升高，提示进行性肌膜损 除 DMD 基因之外，还有部分基因在临床队列
伤。DMD 基因异常导致DCM 的病理生理机制涉及 研究中显示出了明显的性别差异。Vissing 等 ［18］ 对
多种因素的协同作用，包括心肌细胞膜不稳定性、 115 例携带异常TTNtv基因的DCM患者队列分析发
钙超载和氧化应激反应。这些因素共同导致心肌 现，男性 TTNtv 携带者表现有更严重的临床表型，
收缩功能下降，激活心肌细胞死亡通路，最终引发 DCM发病年龄更早，预后更差。虽然该基因出现遗
心肌纤维化、功能障碍和心室扩张 。 传性别偏倚的具体分子机制还未阐明，但队列分析
［13］
DMD 基因突变而导致的相关疾病为 X 染色体 提示次级遗传因素、转录后调控、环境因素或性激
连锁隐性遗传病，女性因具有2条X 染色体，需2条 素影响可能共同导致 TTNtv 相关 DCM 发病的性别
染色体均携带致病突变（纯合或复合杂合）方可完 差异，既往研究支持存在疾病修饰因子的概念。
全发病，概率较低。Viggiano等 ［14］ 的分析显示，显性 Hey 等 ［19］ 对 80 例 RBM20 致病基因的携带者队
携带者呈现非随机的 X 染色体失活模式，而非显 列分析显示，60%的男性携带者在40岁前经历了重
性携带者和健康女性呈现随机 X 失活模式，支持了 大心血管事件，而这种情况在女性中的发生率低于
DMD 携带者的临床表现是由 X 染色体随机失活 5%。此外，在对发病患者的分析中，男性RBM20相
（X⁃chromosome inactivation，XCI）存在偏倚引起的， 关DCM的病情进展速度远超女性，且仅男性携带者
导致野生型基因表达减少的假说，但其临床表现通 发展为终末期心力衰竭，需要心脏移植。研究者认
常仍较男性患者为轻，一定程度上解释了DMD相关 为这种性别差异在排除生活习惯和性激素差异后，
DCM在临床表型和预后等方面存在的显著性别差异。 可以用尚未确定的修饰遗传变异来解释，具体的遗

2.3 SOX（SRY⁃related HMG⁃box）家族成员在 DCM 传机制尚未阐明。
发病中的性别差异 Van Rijsingen 等 ［20］ 对 269 例 LMNA 突变携带者
SOX 转录因子家族，特别是 Y 染色体连锁的 的多中心队列分析表明，男性携带者恶性室性心律