Page 166 - 南京医科大学自然版
P. 166

第45卷第12期
               ·1848 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年12月


              失常和终末期心力衰竭的发生率及病死率均显著                             心血管疾病患者的全因死亡率升高相关，提示雄激
              高于女性。推测男性和女性主要心脏事件的差异                             素可能对心肌存在复杂的阈值效应或“U”型曲线关
              可能与性激素的影响以及对心肌炎不同的易感性                             系。其分子机制可能涉及雄激素对转化生长因子
              有关。此外，心脏病的进展和结果可能受到环境因                           （transforming growth factor，TGF）⁃β/Smad3 通路活化
              素和生活方式的影响。有研究提出，非错义突变                             的性别差异性调控。
             （如插入/缺失、截断突变或影响剪接的突变）可能导                                Arimura等 ［30］ 的研究表明，LMNA基因突变相关
              致单倍体剂量不足，从而导致更严重的表型 。                             DCM 的性别差异性表型可能与雄激素信号通路异
                                                    ［21］
                                                                常激活相关。研究者在一个呈现显著性别差异的
              3 性激素调控DCM性别差异的分子通路
                                                                DCM 家系中通过全外显子组测序鉴定出 LMNA 突

              3.1  雌激素的双向作用                                     变位点（p.R225X）。致病机制研究显示，该突变型
                  目前关于雌激素对 DCM 的直接抑制作用尚未                        LMNA 蛋白可诱导 AR 在心肌细胞核内异常聚集。
              完全阐明。但现有研究表明，雌激素作为类固醇激                            同时，研究者在Lmna p.H222P/H222P小鼠模型的研

              素，可通过与心肌细胞膜表面雌激素受体α（estrogen                      究中进一步发现，SRF 和 FHL2 在人 LMNA 突变型
              receptor alpha，ERα）及雌激素受体β（estrogen receptor      DCM 患者和 Lmna p.H222P/H222P 小鼠的心肌细胞
              beta，ERβ）的特异性结合，激活 PI3K/Akt 信号轴与丝                 中同时存在核积累，SRF 和FHL2作为AR 依赖性转
              裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activated protein kinase，        录的共激活因子，与 AR 形成复合物，促进心肌重
              MAPK）通路（包括ERK1/2、JNK及p38亚型），发挥抗                   塑 ［31-32］ ，且高浓度睾酮的存在可以通过增强AR信号
              心肌细胞凋亡效应，对心肌产生一定的保护作用                    ［22-24］ ，  转导而促进心室重构和纤维化病理进程。
              这可能是育龄期女性DCM发病率较低的原因之一。
                                                                4   线粒体代谢活性差异和炎症因子的性别特异性
                  目前，雌激素替代治疗（estrogen replacement
                                                                作用
              therapy，ERT）在心血管疾病中的临床价值仍存争
              议。基础研究揭示ER信号通路具有显著的性别二                                 衰老是心血管疾病的重要危险因素，其对心室
              态性特征，其在不同性别不同个体中对心肌重塑的                            功能具有负面影响，在一定程度上影响 DCM 的进
              调控存在差异性表达          ［25］ 。Canonico等 ［26］ 报道了绝经     程。分子水平研究发现，衰老通常伴随着能量稳态
              后妇女进行口服雌激素治疗会增加患静脉血栓栓                             紊乱、线粒体功能障碍和炎症反应增强等现象。其
              塞（venous thrombosis embolism，VTE）的风险。研究           中，线粒体代谢活性和炎症因子的表达存在一定的
              表明，雌激素E2可能通过增加促凝血因子（因子Ⅶ、                          性别差异，从而引起了DCM患者的性别偏倚。
              Ⅹ、Ⅶ和Ⅷ）和减少抗凝因子（蛋白S和抗凝血酶）的                          4.1  线粒体代谢的性别差异
              双向作用起到促进血栓形成的作用。临床研究提                                  线粒体作为生物的动力源，通过三羧酸循环和
              示，ERT 可能与绝经后女性血栓栓塞、某些癌症的                          氧化磷酸化参与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，
              进展和心律失常风险增加相关              ［27］ ，这种复杂性限制          ATP）合成途径，参与调节如类固醇激素合成、活性
              了其临床应用转化。                                         氧（reactive oxygen species，ROS）产生、细胞衰老等
                  Lasheras 等 ［28］ 通过构建心肌特异性过表达雌激                多种生命活动。Ventura⁃Clapier 等        ［33］ 的研究发现，
              素相关受体γ（estrogen⁃related receptor γ，ERRγ）的         线粒体在氧化能力、钙处理和抗氧化应激抵抗力等
              转基因小鼠模型，发现该受体过度表达可导致严重                            方面具有显著的性别二态性，从而导致包括心血管
              收缩功能障碍及致死性DCM表型，其病理特征表现                           疾病在内的多种疾病的性别差异。
              为心肌细胞代偿性肥大、线粒体依赖性凋亡通路激                                 对于线粒体产生明显性别二态性的原因，目前
              活及间质纤维化加剧。提示 ERRγ可能作为 ER 信                        主要观点是由于其母系遗传特性，线粒体基因组中
              号通路的负性调节因子，通过影响能量代谢重编程                            的遗传物质在哺乳动物中是不对称遗传的，且在子
              参与DCM的病理进程。                                       代雌性和雄性个体中发挥着不同的作用。Rand等                     ［34］

              3.2  雄激素的激活效应                                     对果蝇的遗传学分析研究显示，作用于线粒体基因
                  通常认为，雄激素能够通过雄激素受体（androgen                    组的自然选择和线粒体基因组⁃核基因组相互作用仅
              receptor，AR）信号通路促进心肌肥厚和纤维化。然                      对女性有效，使得女性的线粒体功能优于男性                       ［35］ ，
              而，Jiang 等 ［29］ 的研究显示，低血清睾酮水平与男性                   可能对心血管疾病有一定的缓解作用。
   161   162   163   164   165   166   167   168   169   170   171