Page 132 - 南京医科大学自然版
P. 132

第45卷第3期
               ·420 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年3月


              的蛋白质，导致许多 mRNA 异常剪接，促进了肿瘤                         和 Q157R（Glu157Arg，第 157 个谷氨酸被精氨酸取
              的发生 。Simmler 等     ［11］ 研究发现，SF3B1 的突变型           代）。已有实验证明 U2AF 发生的这些错义突变在
                    ［7］
              K700E 型在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adeno⁃           血液系统恶性肿瘤和实体瘤中均被发现，表明U2AF1
              carcinoma，PDAC）早期阶段的发展中发挥关键作                      突变在肿瘤发病机制中具有广泛的意义 。U2AF1
                                                                                                    ［17］
              用。有趣的是，它并不会直接导致PDAC恶化，而是                          在U2 snRNP内部发生错义突变，并与肿瘤的发生率
              需要 KRAS 和 P53 同时突变才会导致 PDAC 恶性程                   升高有关。前列腺癌中的 U2AF1 等剪接因子突变
              度的增加。这表明 U2 snRNP 通过 SF3B1 基因突变                   通过影响外显子选择，改变了肿瘤相关基因的表
              型 K700E 促进胰腺癌的产生，并在 KRAS 与 P53 突                  达。U2 snRNP 异常还与前列腺癌的激素依赖性有

              变同时发生时促进了肿瘤进展。类似地，Hintzsche                       关，可能通过控制雄激素受体信号通路来促进肿瘤
              等 ［12］ 研究发现，SF3B1 R625突变型参与基因的选择                  的生长和转移。
              性剪接，这种类似葡萄膜黑色素瘤和乳腺癌中发现                            2.1.4 PHF5A基因突变

              的 SF3B1 R625 和 K700E 突变型，揭示了U2 snRNP                   SF3B 复合物是 U2 snRNP 的核心组分成分，由
              通过SF3B1 R625型突变致使黏膜黑色素瘤产生，促                       SF3B1、SF3B2、SF3B3、SF3B4、SF3B5、SF3B6 和
              进了肿瘤的发展。因此，U2 snRNP通过SF3B1剪接                      PHF5A 组装而成。研究发现，PHF5A 突变对 SF3B
              突变与肿瘤的发生发展产生联系。                                   复合物的结构和功能表现出不同的影响，这提示
                                                                                                           ［18］
              2.1.2 SF3A1基因突变                                   PHF5A⁃SF3B1相互作用是剪接调节结合的中心 。
                                                                       ［9］
                  据全基因组关联研究报道，SF3A1 基因突变也                       Zheng等 研究证实PHF5A是肺癌和乳腺癌中的关
              与肺癌、乳腺癌和炎症性肠病的易感性有关。异常                            键致癌基因。赖氨酸残基29（K29）是PHF5A主要乙
              的SF3A1表达可改变剪接位点的选择，从而影响致                          酰化的位点，KDM3A作为一种去甲基化酶，其内含子
              癌基因和肿瘤抑制基因的剪接，诱导mRNA 亚型的                          3 包括 1 个终止密码子，能够降解异常的 mRNA                 ［19］ 。
              产生，可能直接或间接地促进癌症的发生、进展和                            Chang 等 ［20］ 通过荧光素酶和 mRNA 稳定性实验，证
              治疗反应    ［13-14］ 。生物信息学分析表明，SF3A1 内部               明 PHF5A K29 乙 酰 化 通 过 内 含 子 3 的 保 留 使
              的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，          KDM3A的表达上调，激活了Wnt信号通路促进了结
              SNP），如 rs5753071、rs10376 和 rs10427610 与           直肠癌的发生，提示 U2 snRNP 通过 PHF5A 乙酰化
              rs2074733 完全连锁不平衡，它们位于转录因子结                       上调 KDM3A 激活 Wnt 信号通路促进肿瘤的发生与
              合、组蛋白修饰和开放染色质的位点上。rs2074733                       发展。此外，研究还发现，与正常人结肠上皮细胞
              位于 22 号染色体长臂第 1 区第 2 带的第 2 亚带，研                   相比，结直肠癌细胞中组蛋白 H3⁃赖氨酸 27 号残
              究表明，其与肺癌的发生有关              ［15］ 。SF3A1 的另外两       基乙酰化（H3K27ac）水平在 PHF5A 的启动子区域
              个 SNP（rs5994293 和 rs9608886）也位于 22q12.2 区         显著升高，说明 PHF5A 可在结直肠癌中以蛋白乙
                                   ［8］
              域，与胰腺癌显著相关 。这些研究结果提示，U2                           酰化修饰的表观遗传学机制调控肿瘤的发生。上
              snRNP通过SF3A1内部SNP的发生导致胰腺癌和肺                       述结论进一步揭示了 U2 snRNP 通过 PHF5A 发生
              癌的生成，同时该过程也促进了肿瘤细胞的发生与                            蛋白乙酰化在肿瘤发展中发挥重要的调控作用。
              增殖。                                               2.2 致癌通路的激活
              2.1.3 U2AF1基因突变                                        癌细胞通过控制细胞周期进程、细胞凋亡和
                  U2AF1基因是包含3个具有负转录方向的转录                        细胞生长的信号通路遗传改变促进自身的发生发
              变体。U2AF1 蛋白包含 4 个主要结构域，包括 1 个                     展是目前癌症产生和发展的共同特征。但这些通
              U2AF 同源结构域（UHM）、富含丝氨酸/精氨酸的结                       路的发生机制与改变程度不同。一些重要的信号
                                ［16］
              构域（RS）和2个ZnF        。U2AF1可与U2AF2共同形              通路在癌症中经常发生相关基因的突变，包括
              成 U2AF 复 合 体 ，可 识 别 U2 内 含 子 剪 接 位 点 。            NF⁃ κB 通 路 、PI3K/AKT 通 路 、E2F6/KDM5C 通 路

              U2AF1 最常见的突变分别发生在位于第 1 和第 2                       等。U2 snRNP 通过影响这些信号通路，进一步影响
              ZnF的S34和Q157残基中。S34F取代（Ser34Phe，第                 着肿瘤的发生发展。
              34 个丝氨酸被苯丙氨酸取代）最为常见，其次是                           2.2.1 NF⁃κB信号通路激活
              S34Y（Ser34Tyr，第 34 个丝氨酸被酪氨酸取代）、                        肿瘤主要可通过内源性或外源性因素促进NF⁃κB
              Q157P（Glu157Pro，第 157 个谷氨酸被脯氨酸取代）                 活性的升高。一方面，NF⁃κB基因和/或激活NF⁃κB
   127   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137