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第45卷第3期 李建璋，张洁贞，周 琳. U2 snRNP：肿瘤发生发展中的关键介质［J］.
2025年3月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（3）：418-425 ·421 ·

信号通路的癌基因突变可直接诱导 NF⁃κB 活性增 表达影响其内部成分 SF3B，激活 PI3K/AKT 信号通
强；另一方面，肿瘤可以通过增加肿瘤微环境中的 路，促进肿瘤的发生。
［21］
细胞因子释放来提高NF⁃κB活性 。 2.2.3 E2F6/KDM5C通路激活
近年来研究表明，MAP3K7 可负向调控 NF⁃κB SF3A3是剪接体U2 snRNP的组成部分，它作为
信号转导 ［22］ 。Liu 等 ［23］ 研究证明，在表达 SF3B1 前催化剪接体 SF3B 复合物的组分参与 pre⁃mRNA
K700E 型的 MCF10A 细胞或表达突变体 SF3B1 的 的剪接 ［29］ 。Liu 等 ［30］ 通过 Chip 分析证实了 E2F6/
MCF7细胞中，恢复MAP3K7的表达显著降低了NF⁃κB KDM5C 募 集 到 SF3A3 启 动 子 的 GPC 岛 ，驱 动
活化并促进了 p38 磷酸化。上述研究证实 SF3B1 H3K4me2的去甲基化，进而促进SF3A3高表达和膀
突变所产生的 MAP3K7 剪接错误是增强乳腺癌中 胱癌细胞生长。因此，U2 snRNP 可通过激活 E2F6/
NF ⁃ κB 信 号 转 导 的 关 键 介 质 。 U2 snRNP 通 过 KDM5C信号通路使SF3A3高表达，促进肿瘤的发生
SF3B1 突变激活 NF⁃κB 信号通路导致乳腺癌的发 发展。
生，促进了肿瘤发展。Yang 等 ［24］ 研究证明，PHF5A 2.3 其他机制
与 NF⁃κB信号转导有关，阻断NF⁃κB信号转导可减 血管生成是一种重要的免疫逃逸机制。由于
弱PHF5A对肝细胞癌迁移和侵袭的刺激作用，敲低 恶性肿瘤需要足够血液供应来维持生长和发生转
PHF5A 可通过下调 NF⁃κB 通路的活性以抑制肿瘤 移，因此抑制肿瘤相关的新血管生成是抗肿瘤治疗
进展。上述研究揭示了U2 snRNP可通过PHF5A的 的关键 ［31］ 。血管内皮生长因子（vascular endothelial
高 表 达 引 发 肝 细 胞 癌 的 发 生 ，促 进 肿 瘤 发 展 。 growth factor，VEGF）是肿瘤血管生成最关键的诱导
LINC02820 是一种新型长链非编码 RNA，和 SF3B3 因子，所以抑制 VEGF 一直是目前肿瘤治疗的首要
表达密切相关。LINC02820 通过促进 TNF⁃α刺激 策略。Furumai等 ［32］ 证实了在SF3B亚复合物被抑制
p65 易位到细胞核来激活 NF⁃κB 信号通路。Wang 情况下，VEGF 在癌细胞的转录水平和蛋白质水平
等 ［25］ 通过电子能谱化学分析表明，LINC02820 表达 也明显被抑制，并在鸡胚尿囊膜实验中发现，抑制
与 SF3B3 表达呈正相关，SF3B3 表达与 p65 表达呈 SF3B 亚复合物有抗肿瘤内血管生成的作用。因此
正相关，并参与 RNA 的选择性剪接，进一步证实了 U2 snRNP 可能会通过提高 VEGF 的 mRNA 和蛋白
LINC02820可能通过直接与SF3B3相互作用而发挥 质水平，对肿瘤的发展起促进作用。Ⅰ型干扰素
作用，并通过调节NF⁃κB信号通路促进食管鳞状细 （interferon⁃Ⅰ，IFN⁃Ⅰ）在先天免疫激活中发挥关键
胞癌的转移。U2 snRNP 可通过与 LINC02820 结合 作用。这些因素是有效的抗肿瘤免疫反应所必需
激活NF⁃κB信号通路，促进肿瘤转移。 的 ［33-34］ 。Chang等 ［34］ 证明，SF3B1抑制剂可诱导依赖
2.2.2 PI3K/AKT通路激活 于视黄酸诱导基因Ⅰ表达的 IFN⁃Ⅰ反应。因此，
PI3K/AKT信号通路在人类肿瘤中普遍失调，该 IFN⁃Ⅰ可能被U2 snRNP调控，以此来促进肿瘤的发
通路某些分子的突变导致功能获得或缺失，引起细 生发展。所以U2 snRNP可能与肿瘤进展存在其他机
胞转化，同时可调节肿瘤的生存和增殖，并与肿瘤 制，有待进一步深入研究。胰腺癌细胞的高度侵袭性
的侵袭和转移密切相关。Disc large 1（DLG1）是一 与其对凋亡信号的抗性密切相关。U2 snRNP的异常
种抑癌基因，在泌乳素瘤中，突变体 SF3B1 通过作 剪接可以改变凋亡通路中关键基因的表达，帮助肿瘤
［26］
用 1 个隐秘的3′剪接位点诱导DLG1的异常剪接 。 细胞避免凋亡。此外，剪接异常还可能导致细胞对化
Guo 等 ［27］ 研究发现，SF3B1 R625 型突变体可降低 疗药物的耐药性增强，使胰腺癌更加难以治疗。
DLG1，促进PI3K/AKT在泌乳素瘤中的信号转导，促
3 U2 snRNP对肿瘤免疫治疗的影响
进细胞迁移、侵袭和上皮细胞⁃间充质转化。U2
snRNP通过SF3B1突变降低DLG1表达，导致癌细胞 U2 snRNP 靶向治疗和免疫治疗的结合是一种
的迁移、侵袭和上皮细胞⁃间充质转化，最终促进了肿 很有前途的策略，可以改善免疫微环境。细胞焦亡
［28］
瘤发展。Wang等 通过Western blot检测PI3K/AKT 是最近发现的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不
通路及其下游相关蛋白 p21、c⁃Myc 表达的变化，发 断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而

现 PHF5A 表达下调激活 PI3K/AKT 通路，并使 p21 激活强烈的炎症反应 ［35］ 。诱导焦亡可能是一种有
表达升高及 c⁃Myc 磷酸化，导致非小细胞肺癌发 前途的抗肿瘤策略。BCL2L2是Bcl⁃2家族的抗凋亡

生。上述研究揭示了U2 snRNP 可通过降低PHF5A 蛋白 ［36］ ，最近研究表明，它在细胞焦亡中起着至关