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第45卷第4期
·488 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年4月

as synaptic cleft and synaptic structure maintenance，whereas in the late stage，they were mainly involved in chemotactic activity，
signal transduction，and cellular response functions；The core genes of astrocytes during HD progression were mainly related to
angiogenesis，RNA splicing，metabolism，and muscle movement. Conclusion：In the early stage of HD，astrocytes influence neuronal
development and synaptogenesis. Later in the disease course，they transform into neurotoxic type A1 reactive astrocytes. Astrocyte
heterogeneity genes that are independent of the aging process may serve as effective molecular markers for the progression and
prediction of HD，and the findings are expected to provide a new reference for the early detection and treatment of HD.
［Key words］ Huntington’s disease；astrocytes；transcriptomics
［J Nanjing Med Univ，2025，45（04）：487⁃497，587］

亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）是一 这些发现证实了星形胶质细胞在HD病理发生中的
种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，主要临床 重要性，为 HD 的治疗策略提出一个可能的方向。
表现为不自主的舞蹈样运动、进行性认知障碍和精 然而，星形胶质细胞的生理病理特征是如何随着
［1］
神异常 。其致病因素是4号染色体上亨廷顿蛋白基 HD的病理进程发生改变的，目前仍不清楚。
因（Huntingtin gene，Htt）第1个外显子上编码谷氨酰 本研究分离3月龄和12月龄HD模型小鼠和对
胺的CAG序列异常重复扩增，HTT蛋白在人类和啮 照组野生型（wild type，WT）小鼠脑组织星形胶质细

齿动物全身表达，但在中枢神经系统（central nervous 胞，进行转录组学测序，发现HD小鼠星形胶质细胞
［2］
system，CNS）中表达更高 。突变型 HTT（mutant 与对照组小鼠存在明显差异。这种差异在HD病程
HTT，mHTT））会在细胞内积累和聚集，产生神经毒 的早期和后期表现并不完全一致，在病程早期，HD
性 ［3-4］ 。HD的神经元丢失始发于纹状体中棘神经元 组表现出了神经元发育和突触形成相关基因的差
（medium spiny neuron，MSN），随疾病进展波及各个 异，病程后期则更多地影响到离子通道、信号转导、
脑区 。星形胶质细胞是大脑中数量最多的胶质细 胶质细胞活化等功能。此外，分析了HD小鼠病程中
［5］
［6-7］
胞类型，约占哺乳动物CNS的30% 。星形胶质细 特异性变化的基因，通过蛋白质相互作用（protein⁃
胞是神经回路的重要组成部分，参与 CNS 的创伤、 protein interaction，PPI）网络聚焦核心基因，并在
炎症、感染、肿瘤以及神经和精神系统疾病等多种 mRNA水平上进行验证，揭示这些核心分子作为HD
过程，发挥着离子平衡、神经递质清除、突触形成及 小鼠中星形胶质细胞异质性分子标志物的可能性，
清除、突触调节以及帮助神经血管耦合和形成血脑 为靶向星形胶质细胞的HD诊疗提供实验基础。
［8］
屏障等作用 。
1 材料和方法
HD 大脑中受影响区域的星形胶质细胞表现出
“反应性”状态，表现为胶质纤维酸性蛋白（glial 1.1 材料
fibrillary acidic protein，GFAP）信号增多和纤维性胶 1.1.1 动物
质增生 ［9-10］ ，以及星形胶质细胞质膜上的兴奋性氨 YAC128小鼠及其对照组小鼠获得自美国Jackson
基 酸 转 运 体 2（excitatory amino acid transporter 2， 实 验 室（B6.FVB ⁃ Tg［YAC128］53 Hay/ChdiJ；JAX
EAAT2）蛋白水平降低 ［11］ ，这种神经毒性反应性星 stock number：027432）。实验所用均为雄鼠，饲养在
形胶质细胞可促进 HD 模型的炎症形成 ［12］ 。mHTT 22~26 ℃恒温无特定病原体（specific pathogen free，
在星形胶质细胞中的积累足以驱动基因表达水平 SPF）级环境中，保持12 h光照/黑暗循环节律。经军
的变化，导致神经变性。在先前研究中，在星形胶 事医学研究院实验动物中心实验动物管理与使用
质细胞内过表达mHTT会导致谷氨酸转运体的表达 委员会审查批准（IACUC⁃JSRZ⁃24⁃1102），符合动物
降低以及小鼠运动功能障碍 ［13］ ；相反，在星形胶质 福利伦理3R原则。
细胞内特异性敲除 mHTT 可以改善 HD 小鼠的病理 1.1.2 试剂与仪器
表现，减缓疾病进程 ［14］ 。除此之外，激活纹状体星 Anti⁃GFAP（GeneTex 公司，美国）；Alexa Fluor™
形胶质细胞胆固醇生物合成，可以逆转 HD 小鼠神 647、TRIzol（Thermo Fisher 公司，美国）；DAPI（Sigma
经元中的神经突生长和突触缺陷 ［15］ ，在类器官中移 ⁃Aldrich 公司，美国）；4%组织细胞固定液（北京 So⁃
植星形胶质细胞也可用于治疗神经系统疾病 ［16］ 。 larbio 公司）；Triton TM X⁃100（上海 VETEC 公司）；