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第45卷第5期
·708 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年5月
细胞表面抗原，并与其特异性结合。形成的抗原抗 单抗（sacituzumab tirumotecan，SKB264）、ESG⁃401、
［7］
体复合物经内吞和胞饮作用进入肿瘤细胞内，被胞 JS⁃108、FDA018 。在Ⅲ期 ASCENT 研究中，SG 相
内溶酶体吞噬。溶酶体蛋白酶裂解ADC，将载荷以活 对于标准化疗，患者中位总生存期（median overall
性形式释放进入胞质，从而诱导肿瘤细胞死亡 。具 survival，mOS）分 别 为 12.1 个 月 vs 6.7 个 月（HR=
［5］
有可裂解连接子的 ADC 裂解后的载荷不包含连接 0.48，95%CI：0.38~0.59，P < 0.001） ，体现出更好
［13］
子，透膜性高，可以同时在邻近肿瘤细胞发挥抗肿 的疗效。基于此，2021年SG获FDA批准用于既往接
瘤活性，即“旁观者效应”，从而进一步提升药物疗 受过至少2种系统治疗（晚期阶段至少接受过1次化
［6］
效 。大量临床研究证明ADC显著改善乳腺癌患者 疗）的不可切除的局部晚期乳腺癌（locally advanced
生存获益及生活质量，但随着 ADC 应用的普及，其 breast cancer，LABC）/转移性三阴乳腺癌（metastatic
原发或继发性耐药问题逐渐显露。文章主要结合 triple⁃negative breast cancer，mTNBC）患者。TROP⁃
国内外最新研究进展，探讨ADC的耐药机制以及逆 iCS⁃02研究中，100%的患者既往接受过细胞周期蛋
转耐药方案。 白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/6 抑
制剂，SG组相比化疗组，无进展生存期（progression⁃
1 ADC在乳腺癌中的应用现状
free survial，PFS）显著延长（5.5 个月 vs. 4.0 个月，
靶向人表皮生长因子受体 2（human epidermal HR=0.66，P=0.000 3），两组 mOS 分别为 14.4 个月和
growth factor receptor 2，HER2）的 ADC 主要包括：恩 11.2 个月（HR=0.79，95%CI：0.65~0.96，P=0.020） 。
［14］
美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T⁃DM1）、德曲 基于该研究，2023 年 FDA 批准 SG 用于既往接受过
妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T⁃DXd）、维迪西 内分泌治疗且至少接受过 2 线系统治疗的激素受
妥单抗（disitamab vedotin，RC48）、曲妥珠单抗⁃多卡 体（hormone receptor，HR）阳性、HER2 阴性 mBC 患
马嗪（trastuzumab duocarmazine，SYD985）、MRG002、 者的二线治疗。TROPION⁃Breast01 目前公布的主
［7］
ARX788、A166、FS⁃1502、DP303c 。2013 年 T⁃DM1 要研究结果显示，在既往接受过 1~2 线化疗的 mBC
基于 EMILIA 试验结果，获得美国食品药品监督管 患者中，Dato⁃DXd 组中位 PFS（mPFS）较化疗组延
理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于 长（6.9 个 月 vs. 4.9 个 月 ，HR=0.63，95%CI：0.52~
［15］
既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性 0.76） ，Dato⁃DXd有望成为HR阳性/HER2阴性ABC
［8］
晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）患者 。 的后线治疗选择。单臂Ⅰ/Ⅱ期篮式研究KL264⁃01，
2019 年 KATHERINE 试 验 阳 性 结 果 进 一 步 拓 展 纳入41 例多线经治的 HR 阳性/HER2 阴性 mBC 患
T⁃DM1适应证，FDA 批准其用于新辅助紫杉类和曲 者，纳入的乳腺癌患者总客观缓解率（objective
妥珠单抗治疗后残留侵袭性疾病的HER2阳性早期 response rate，ORR）为 36.8% ，mPFS 为 11.1 个 月
［16］
［9］
乳腺癌患者的辅助治疗 。基于DESTINY⁃Breast01 （95%CI：5.4~13.1） ，显示出SKB264在多线治疗的
的结果，2019 年 T⁃DXd 获 FDA 批准用于 HER2 阳性 HR阳性/HER2阴性mBC患者中的巨大潜力。除上
转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）的后线 述靶点外，针对 HER3、B7⁃H4、Claudin⁃18.2、LIV⁃1
［7］
治疗 ［10］ 。DESTINY⁃Breast03 研究首次将 T⁃DXd 与 等靶点的新型ADC也在不断创新 。在乳腺癌领域
T⁃DM1进行头对头比较，在初次分析中，相比T⁃DM1， 获FDA批准的ADC见表1。
T⁃DXd 降低患者疾病进展或死亡风险达 72%，风险
2 ADC耐药机制
比（hazards ratio，HR）为 0.28，95%置信区间（confi⁃
［11］
dence interval，CI）为 0.22~0.37 ，在 2022 年获 FDA 2.1 靶抗原⁃抗体结合的不足
批准用于 HER2 阳性 mBC 患者的二线治疗。同年， 在临床前模型中，Loganzo 等 ［17］ 在 T⁃DM1 耐药
DESTINY⁃Breast04 提出 HER2 低表达概念，T⁃DXd 的肿瘤细胞表面发现 HER2 表达水平降低，恢复
进一步拓展适应证，获批用于 HER2 低表达 ABC 患 HER2 的表达可逆转该细胞系对 T⁃DM1 的耐药性，
［12］
者的治疗 。 这表明，HER2 表达缺失是靶向 HER2 ADC 产生耐
目前主要靶向滋养层细胞表面抗原2（trophoblast 药性的原因之一。DAISY 研究评估 T⁃DXd 在不同
cell surface antigen 2，Trop⁃2）的 ADC 主要包括戈沙 HER2表达的mBC患者二线及后线治疗的疗效，20例
妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、德达博妥单 耐药患者中有 13 例（65%）出现 HER2 水平表达下
抗（datopotamab deruxtecan，Dato⁃DXd）、芦康沙妥珠 降 ［18］ 。Coates 等 ［19］ 对 3 例 SG 耐药的 mTNBC 患者肿
