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第45卷第5期
               ·710 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


              2.2  ADC内化和转运至溶酶体途径受损                            （breast cancer resistance protein，BCRP），可以利用
                  抗体与靶抗原结合后被内吞到细胞中，内吞作                          ATP 水解产生能量将细胞质中的载荷泵出肿瘤细
              用可以通过不同的内化途径发生，根据是否需要网                            胞，导致肿瘤对化疗药物的多重耐药性                  ［25］ 。在不同
              格蛋白的参与分为网格蛋白介导的内吞和网格蛋                             T⁃DM1 耐药细胞系中观察到 MDR1、MRP1 的过表
              白非依赖性内吞，后者包括小窝蛋白介导的内吞作                            达，且使用 MDR1、MRP1 抑制剂可恢复细胞对 ADC
              用、网格蛋白独立载体/糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白富                           的敏感性     ［17，26-27］ 。SG 的载荷是拓扑异构酶 1（topoi⁃
              集的早期内吞区室的内吞途径和巨胞饮作用                       ［20］ 。  somerase 1，TOP1）抑制剂伊立替康的活性代谢产物
              内皮素A2（endophilin A2，Endo Ⅱ）是一种支架蛋白                SN38，是BCRP的转运底物之一。在SG耐药的乳腺
             （由SH3GL1编码），介导一种独特的、不依赖网格蛋                         癌细胞系中，研究者观察到BCRP（由ABCG2基因编
              白的胞吞途径，称为快速内啡肽介导的内吞作用。                            码）的过表达，使用 ABCG2 的抑制剂有助于克服对
                                                                           ［28］
              当Endo Ⅱ过表达时，配体诱导的内吞作用增加。而                         SG的耐药性 。
              研究者敲低肿瘤细胞中 SH3GL1 表达后，同样发现                        2.4.2 载荷作用靶点相关突变
              T⁃DM1 对肿瘤细胞的治疗效果受抑制                ［21］ 。抗原抗           肿瘤细胞可以通过载荷作用靶点的突变而获
              体复合物被内吞进入肿瘤细胞后，内吞再循环过快会                           得 ADC 抗性。既往研究发现SG耐药患者组织样本
              导致转运至溶酶体中的ADC数量减少。在T⁃DM1获                         构建的模型中存在 TOP1 E418K 突变，TOP1 突变
              得性耐药临床前模型中，研究者观察到与囊泡鸟苷                            可导致 SG 的载荷 SN38 失去作用位点而产生耐药
                                                                  ［19］
              三磷酸酶活性和肌动蛋白动力学相关的蛋白质表                             性 。除载荷作用靶点突变外，载荷诱导细胞凋亡
              达上调，导致 T⁃DM1 的载荷在肿瘤细胞中释放减                         过程中，其他相关蛋白突变同样会导致细胞耐药
              少，这可能导致耐药性的产生 。                                   性 的 产 生 。 DAISY 试 验 的 生 物 标 志 物 分析中，
                                        ［17］
              2.3  溶酶体功能障碍                                      14%的 T⁃DXd 耐药组织样本出现肿瘤抑制蛋白
                  含可裂解连接子 ADC 可以在酸性条件如肿瘤                        SLX4突变，该突变在治疗前样本中、癌症基因组图谱
              微环境中裂解而释放载荷，但含有不可裂解连接子                            乳腺癌数据库中检测的突变率分别为 3%和 1.5%。
              的 ADC 需要在溶酶体蛋白水解酶作用下裂解。液                          T⁃DXd载荷属于 TOP1 抑制剂，可以阻断脱氧核糖
                                            +                   核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）复制和转录，从而
              泡型质子转移 ATP 酶（vacuolar H ⁃adenosine 5’⁃tri⁃
              phosphatease，V⁃ATPase）是一种存在于溶酶体膜上                 诱导肿瘤细胞凋亡。SLX4 在 DNA 交联的修复、重
              的质子泵，可调节溶酶体内 pH 值，V⁃ATP 酶抑制剂                      组中间体的分离过程中发挥重要作用。研究者发
              可导致溶酶体pH值升高，使蛋白水解酶活性受损，                           现，敲除乳腺癌细胞中的SLX4基因后，肿瘤细胞抑
              从而阻碍 T⁃DM1 在溶酶体中的裂解              ［22］ 。溶质载体       制率为 80%所需的 DXd 浓度分别增加了 20 倍和
             （solute carrier，SLC）属于膜转运蛋白超家族，参与多                 5 倍，该突变可能诱导T⁃DXd的继发性耐药，但涉及
              种分子跨膜转运。SLC46A3 是一种溶酶体膜蛋                          的具体分子机制以及该突变是否能作为生物标志
              白，可将 T⁃DM1 的代谢产物 Lys⁃SMCC⁃DM1 从溶                  物指导临床用药仍需进一步验证 。
                                                                                             ［18］
              酶体中转运到细胞质。研究者在临床前模型中                              2.4.3 细胞周期蛋白缺陷介导获得性耐药
              观察到 SLC46A3 抑制剂可以减弱 T⁃DM1 的细胞毒                         Cyclin B1/CDK1 复合物参与细胞周期 G2⁃M 期
              性作用    ［23］ 。SLC46A3 表达缺失是对携带 DM1 的               转变，能够促进有丝分裂过程中的染色体聚集和纺
              ADC 产生原发和获得性耐药的机制之一，恢复                            锤体的形成，确保染色体的准确分离                 ［29］ 。T⁃DM1的
              SLC46A3 表达后，耐药细胞系对药物治疗的敏感                         载荷是美登素类毒素的衍生物DM1，可抑制微管蛋
              性得以恢复      ［24］ 。                                 白聚合从而诱导M期有丝分裂停滞及细胞凋亡 。
                                                                                                           ［30］
              2.4  载荷释放异常以及肿瘤对载荷缺乏敏感性                           临床前研究发现，在大多数（12/18，66.6%）T⁃DM1敏
              2.4.1 药物外排泵                                       感的 HER2 阳性人乳腺癌外植体中，T⁃DM1 诱导
                  细胞毒性载荷是 ADC 药物发挥抗肿瘤活性的                        cyclin B1 表达增加，而耐药细胞中并未观察到此现
              主要成分，而 ATP 结合盒转运蛋白，包括 P⁃糖蛋白                       象。通过敲低亲本细胞中的 cyclin B1 可以诱导
              或称多重耐药蛋白⁃1（multidrug resistance protein 1，        T⁃DM1 耐药性，而增加耐药细胞中 cyclin B1 的水平

              MDR1）、多药耐药相关蛋白 1（multidrug⁃resistance⁃            使部分细胞系恢复对 T⁃DM1 的敏感性               ［31］ 。ADC 的
              associated protein 1，MRP1）和 乳 腺 癌 耐 药 蛋 白         耐药机制总结见图1。
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