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第45卷第5期
               ·712 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


              在探索 T⁃DXd 单药或与其他抗肿瘤药物联合用于                         KATE2 研究中，T⁃DM1 加入阿替利珠单抗不改善
              既往未经治疗的HER2阳性mBC的疗效及安全性。                          PFS（mPFS 为 8.2 个月 vs. 6.8 个月，P=0.33），并与更
              在最新公布的剂量扩展中期分析中，T⁃DXd联合帕妥                         严重的AE相关，但是在PD⁃L1表达阳性患者亚组中
              珠单抗组ORR优于T⁃DXd单药组（84.0% vs. 76.0%），               观察到可能的 OS 获益        ［41］ 。Ⅰb/Ⅱ期 BEGONIA 研究
              证明了T⁃DXd、帕妥珠单抗联合方案的治疗潜力，期                         队列旨在评价度伐利尤单抗联合 ADC 用于不可切
                                   ［36］
              待后续随访数据的公布 。                                      除 的 LABC/mTNBC 一 线 治 疗 的 疗 效 和 安 全 性 。
                  酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，           Dato⁃DXd+度伐利尤单抗治疗组ORR为79%，mPFS
              TKI）已被证明可调节表面抗原，促进ADC活性。拉                         为 13.8 个月  ［42-43］ 。SCI⁃IO 研究比较了 SG 单药对比

              帕 替 尼 是 一 种 与 表 皮 生 长 因 子 受 体（epidermal           SG 联合帕博利珠单抗在既往经过治疗的 HR 阳性/
              growth factor receptor，EGFR）/HER2 可逆结合的双          HER2阴性mBC中的疗效。结果显示，SG联合用药
              重 TKI，可以促进 HER2 转录上调和减少细胞表面                       组和 SG 单药组的 mPFS 分别为 8.12 个月 vs. 6.22 个
              HER2 蛋白的泛素化。拉帕替尼+T⁃DM1 和化疗联                       月（HR=0.76，95%CI：0.47~1.23，P=0.26）。虽然联合
              合使用在早期和晚期HER2阳性乳腺癌中均产生了                           用药组在 mPFS 上有所改善，但并未达到统计学意
              显著疗效。TEAL 研究是一项随机、对照的Ⅱ期试                          义 ［44］ 。因此，ADC 联合 ICI 的协同治疗是否真正有
              验，评估标准紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗                             增益效果还需更多临床研究来验证。
             （THP）新辅助方案与 T⁃DM1、拉帕替尼和白蛋白紫                             联合疗法相关临床研究见表2。
              杉醇（KLT）联合方案在HER2阳性乳腺癌患者中的                         3.2 新药研发
              疗效，KLT 组和 THP 组中残余肿瘤负荷（residual                        目前Ⅲ期临床开发中的 ADC主要分为两大类：
              cancer burder，RCB）为 0 或 1 的患者比例分别为                第 1 类靶向新的抗原和/或采用不同作用机制的载
              100.0% vs. 62.5%（P=0.003 5） 。奈拉替尼是第2代             荷；第2类利用已知的靶点和载荷组合，但对递送组
                                       ［37］
              TKI，与EGFR、HER2和HER4不可逆结合，可以刺激                     件，如抗体、连接子、偶联方法等进行优化，以达到
              靶抗原⁃抗体内吞作用。两项研究探讨了T⁃DM1联合                         最优  ［45］ 。德帕瑞妥单抗（patritumab deruxtecan，U3⁃
              奈拉替尼治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效及安全                           1402）靶向新靶点HER3，属于第1类，在不同亚型患
              性：Ⅱ期 TBCRC022 研究报告了该方案用于既往未                       者中表现出持久的抗肿瘤活性。U3⁃1402 在 HR 阳
              经 治 疗 的 乳 腺 癌 脑 转 移 患 者（breast cancer with        性/HER2阴性、TNBC、HER2阳性患者中，ORR 分别
              brain metastasis，BCBM）（4A）、中枢神经系统（cen⁃            为30.1%、22.6%、42.9%   ［46］ 。SKB264与SG具有相同
              tral nervous system，CNS）局部治疗后进展的 BCBM             的靶点和相同作用机制的载荷，但其差异化2⁃甲磺
             ［其中又分为既往未接受（4B）/接受过（4C）T⁃DM1                       酰嘧啶连接子提高了循环稳定性，属于第 2 类。一
              治疗］的疗效，3 组的 CNS ORR 分别为 33.3%（队列                  项在经治 mTNBC 中开展的Ⅱ期研究数据显示，
              4A）、35.3%（队列 4B）和 28.6%（队列 4C），mOS 分别             SKB264 的 ORR 为 40%，≥3 级 AE 发生率为 56%。
              为30.2个月（队列4A）、23.3个月（队列4B）和20.9个                  这优于 SG 在类似患者群体中报告的 ORR（21%）和
                         ［38］
                                                                               ［47］
              月（队列4C） 。Ⅰb/Ⅱ期的单臂NSABP FB⁃10研究                    AE 发生率（74%） 。临床前/临床早期阶段研究进
              中，该联合方案用于曲妥珠帕妥珠双靶治疗进展后的                           一步提升ADC疗效及安全性的关键点包括：非内化
              HER2 阳性患者的 ORR 为 32%（7/22） 。图卡替尼                  ADC 可以通过靶向肿瘤细胞外基质来实现药物的
                                               ［39］
              是一种选择性 HER2 抑制剂，Ⅲ期 HER2 CLIMB⁃02                  定向输送和释放。例如，PYX⁃201 靶向肿瘤基质中
              结果表明，相比 T⁃DM1 加安慰剂组，T⁃DM1 与图卡                     的纤维连接蛋白，抗原抗体结合后，有效载荷就会
              替尼的联合方案能够显著延长经过治疗的HER2阳                           被肿瘤基质中的组织蛋白酶B切割并扩散到相邻的
              性 mBC 的 PFS（9.5 个月 vs.7.4 个月），进展或死亡风              肿瘤细胞膜和周围的肿瘤组织，实现“旁观者效

              险降低了24.1%（HR=0.759，95%CI：0.607~0.950，P=           应”。避免了潜在的低内化效率，同时大大扩展了
              0.016 3） 。                                        肿瘤靶标的范围        ［48］ 。双特异性ADC、条件激活型抗
                     ［40］
              3.1.3 联合免疫治疗                                      体前药偶联物（probody⁃drug conjugate，PDC）等通过
                  ADC 和 ICI 具有协同作用。临床前模型中，联                     工程化改造抗体以改变其对抗原结合的亲和力，可

              合 T⁃DM1 和程序性细胞死亡蛋白⁃1（programmed                   以降低ADC对非靶向组织的毒性并增加肿瘤特异性
              death protein 1，PD⁃1）抗体较单药更为有效。但是                 暴露  ［49-50］ 。聚焦于载荷创新的下一代ADC包括蛋白
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