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第45卷第5期 卢蓉蓉，瞿 菲，李 薇. 抗体偶联药物用于乳腺癌治疗的耐药机制研究进展［J］.
2025年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：707-717 ·711 ·

A Antigen⁃antibody
binding disorders

Antibody HER2/ EndoⅡ
resistance Trop2
Endocytic
recycling
ADC
B
Internalizing
Caveolin⁃1
disorders
C
H +
Lysosomal Cell cycle
alkalization Cell G1 arrest
nucleus
M
S G2
MDR1 SLC46A3
D
Mutated
Payload MRP1 target
SLX4
resistance
BCRP
TOP1
Drug efflux
pump

A：Inadequate antigen⁃antibody binding：the decreased antigen expression and the diminished binding affinity of antibody to antigen. B：The im⁃
paired cell internalization pathways and transport efficiency of ADC：defective endocytosis of the antigen⁃antibody complex and rapid recycling of endo⁃
cytosed ADC，resulting in a decrease in the number of ADC transported to the lysosomes. C：Lysosomal dysfunction：the elevated lysosomal pH resulting
in the impaired function of proteolytic enzymes，and the reduced expression of lysosomal membrane proteins obstructing the transfer of payloads to the
cytoplasm. D：Abnormal release of payloads and lack of insensitivity to payloads：efflux pumps expel the payloads from the cytoplasm of tumor cells and
mutations in proteins associated with sites of action resulting in resistance to ADC，and deficiencies of cyclin expression inducing acquired resistance.
图1 ADC的耐药机制
Figure 1 Mechanisms of ADC resistance

不加帕妥珠单抗治疗 HER2 阳性 mBC 的安全性/耐
3 ADC耐药的应对策略
受性，42例患者的ORR为50.0%，临床获益率（clini⁃
目前，为应对 ADC 药物耐药情况，ADC 药物联 cal benefit rate，CBR）为 56.8% ［33］ 。在两项研究中，
合应用策略［化疗药物、抗HER2靶向药物和免疫检 一半以上患者因发生不良反应事件（adverse event，
查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）］、新 AE）需要减少剂量或停止使用紫杉烷。考虑到ADC
药研发成为重中之重。 本质上是化疗，因此在设计组合策略时不仅需考虑

3.1 联合策略 ADC载荷和联合的化疗药物之间的协同作用，同样
3.1.1 联合化疗 要关注到药物组合对相同系统AE的叠加效果 。
［34］
化疗可能与ADC具有协同作用，导致细胞周期 3.1.2 联合靶向药物
停滞，抑制 DNA 修复，或导致肿瘤表面抗原上调。 帕妥珠单抗是一种靶向HER2细胞外结构域的
一项Ⅰb/Ⅱa期临床试验，探讨T⁃DM1联合多西他赛 大分子单克隆抗体，可有效抑制 HER2 与其他 HER
加或不加帕妥珠单抗对LABC或mBC的有效性及毒 家族成员形成二聚体，从而抑制 HER2 介导的信
性，联合疗法在两种适应证中均取得了不错的疗 号通路的激活。研究者对 T⁃DM1 和帕妥珠单抗
效，mBC患者中ORR达80%，60%的LABC患者达病 联合方案相关的临床研究进行汇总分析发现，相
［32］
理完全缓解（pathological complete response，pCR） 。 比 T⁃DM1±紫杉烷，T⁃DM1±紫杉烷联合帕妥珠单抗
一项Ⅰb/Ⅱa 期研究评估了 T⁃DM1 联合紫杉醇加或 未见明显疗效优势 ［35］ 。DESTINY⁃Breast07 研究旨