Page 8 - 南京医科大学自然版
P. 8

第45卷第5期
               ·594 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


              的有效治疗方法以来，一直是临床使用的主要溶栓                            然后，中性粒细胞通过与黏附分子，特别是细胞间
              药物。rtPA 不仅在血浆中的半衰期短，溶栓治疗的                         黏附分子 1（intercellular cell adhesion molecule⁃ 1，
              时间窗窄，还容易造成出血转化（hemorrhagic trans⁃                 ICAM⁃1）和血管细胞黏附分子 1（vascular cell adhe⁃
              formation，HT）和溶栓药抵抗，这些都是限制其广泛                     sion molecule 1，VCAM⁃1）的相互作用附着在内皮细
              应用的重要原因。HT 是卒中本身的一种病理生理                           胞上。接着它们可以渗出，浸润脑实质，并随着趋
              表现，但 rtPA 溶栓大大增加了其发生率和严重程                         化因子和细胞因子的浓度梯度向病变处迁移                       ［4，11］ 。
              度。接受rtPA溶栓治疗的患者症状性脑出血发生率                          中性粒细胞从以下几个路径影响卒中的病理生理
              为6.4%，而安慰剂对照组仅0.6%，症状性脑出血的病                       过程。
              死率可高达 60% 。为了延长半衰期，通过基因修                          1.1  中性粒细胞与氧化/硝化应激
                             ［4］
              饰又设计出了替奈普酶（tenecteplase，TNK）。最近                        AIS 后，活性氧（reactive oxygen species，ROS）和
              Meta 分析研究发现，与阿替普酶相比，TNK 治疗组                       活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的过度产生
              在24 h内出现早期神经功能改善的患者比例略高，                          诱导损伤相关分子模式（damage⁃associated molecu⁃

              无残疾患者比例和功能独立程度更高。然而 TNK                           lar pattern，DAMP）分子的释放，然后 DAMP 分子与
              组颅内出血的发生率高于阿替普酶组，两组的全因                            ROS和RNS一起通过激活小胶质细胞、损坏血脑屏
              死亡率相似 。                                           障（blood⁃brain barrier，BBB）和募集外周免疫细胞引
                        ［5］
                  对于大血管闭塞引起的卒中患者，通过血管内                          发炎症反应，导致脑梗死的继发性进展 。
                                                                                                  ［12］
              取栓（endovascular thrombectomy，EVT）的血管内治                 ROS 由两个亚类组成：高反应性自由基和非自
              疗的适应证已扩展到较大的核心梗死和基底动脉                             由基物质。自由基包括超氧阴离子（O2 ）、羟基
                                                                                                      •-
                                                   ［6］
              闭塞，治疗时间窗已增加到卒中发作后24 h 。然而，                       （HO ）、过氧烷基（ROO ）和烷氧基（RO ），而过氧化
                                                                                     •
                                                                                                   •
                                                                    •
              HT也是AIS患者EVT后常见且严重的并发症 。在                         氢（H2O2）、单线态氧（ O2）、次氯酸根阴离子（HOCl）和
                                                      ［7］
                                                                                  1
              EVT 领域，成功再通后的临床无效再灌注是缺血卒                          臭氧代表非自由基物质            ［13-14］ 。RNS 是指一氧化氮
              中 EVT 再灌注治疗的另一个挑战。越来越多的临                         （nitric oxide，NO）与包括 O2 在内的化合物相互作
                                                                                         •-
              床研究估计了再灌注治疗后卒中患者再灌注无复                             用，衍生出一系列包括亚硝酸阴离子（ONOO ）和过
                                                                                                        -
              流现象的发生率，根据其评估方法或研究人群不                             氧亚硝酸（HOONO）等具有高度氧化活性的自由基
              同，其发生率为3.3%~63% 。                                 和硝基类化合物        ［14-15］ 。
                                     ［8］
                  不仅多种因素参与再灌注治疗后的HT、溶栓药                              中性粒细胞能大量产生 ROS 和 RNS，是其具有
                                                                        ［16］
              抵抗和再灌注无复流，大量证据还表明中性粒细胞                            的独特性 。中性粒细胞内ROS产生的主要机制涉
              起到至关重要的作用。文章将讨论中性粒细胞如                             及不同类型 NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）
              何介导再灌注治疗后的HT、溶栓药抵抗和再灌注无                           复合物的激活       ［17］ ，其中，NOX2是该复合物的主要催
              复流。                                               化亚基，在膜中组装并通过还原氧气产生 O2                    •-［18］ 。
                                                                而后O2 歧化产生的H2O2，进一步刺激中性粒细胞脱
                                                                       •-
              1  中性粒细胞与卒中的病理生理机制
                                                                颗粒，释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。
                  中性粒细胞是白细胞的一种，来源于骨髓中的                          MPO通过与H2O2相互作用催化Cl 的氧化，形成HO⁃
                                                                                              -
              髓样干细胞，通过血液分布到身体的各个部位，参                            Cl、HO 、氯胺和低硫氰酸盐等次级氧化剂                  ［13］ 。人
                                                                      •
              与机体的免疫防御 。不同的骨髓可能产生功能不                            类中性粒细胞表达丰富的诱导型一氧化氮合酶
                               ［9］
              同的中性粒细胞，与血液中的中性粒细胞相比，来                           （inducible nitric oxide synthase，iNOS） ，而来自iNOS
                                                                                                ［19］
              自颅骨骨髓的脑膜中性粒细胞表现出不同的转录                             催 化 产 生 的 NO 与 O2     •-  反 应 生 成 毒 性 强 大 的
                                                                      -
              谱，并在卒中时直接渗透到中枢神经系统（central                        ONOO 。虽然中性粒细胞产生的 ROS 和 RNS 是强
              nervous system，CNS） 。中性粒细胞是卒中发作后                  大的抗菌产物，对吞噬的病原体清除至关重要，但
                                ［10］
              第 1 个被招募的循环免疫细胞。卒中发作后，中性                          由于卒中后髓系动员产生的中性粒细胞大量进入
              粒细胞通过其表面整合素巨噬细胞⁃1 抗原（macro⁃                       脑血管和脑实质，过量产生的ROS和RNS进一步恶
              phage⁃1 antigen，MAC⁃1）与活化的内皮细胞 P⁃选择               化缺血/再灌注损伤        ［20-22］ 。
              素和 E⁃选择素相互作用，在内皮表面减速和滚动。                          1.2 中性粒细胞与炎症因子
              这种滚动现象可以在卒中 2 h 内在软脑膜中看到。                              中性粒细胞颗粒在骨髓成熟过程中形成。嗜
   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12   13