Page 13 - 南京医科大学自然版

第45卷第5期 陈 微，吴海银，朱东亚. 中性粒细胞：卒中再灌注治疗的绊脚石［J］.
2025年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：593-604 ·599 ·

中性粒细胞堵塞脑毛细血管被认为是卒中再 （thiazolidine⁃diones）、自由基清除剂、米诺环素等 ，
［4］
灌注不足的主要原因 ［72，75-76］ 。研究发现，使用凝血 但很难确认这些药物的作用是因为靶向中性粒
酶卒中模型，在大脑中动脉中诱导富含纤维蛋白的 细胞。
凝块，随后通过静脉注射rtPA溶解，发现与AIS静脉 抑制 PAD4、NOX 和 ROS 的产生能抑制 NET 的
溶栓的临床情况非常相似，出现明显的再灌注无复 形成，破坏 DNA 骨架或抑制组蛋白和 MPO 可促进
流，这是由于中性粒细胞黏附在远端毛细血管段， NET 的降解 ［82］ ，在中性粒细胞驱动的血栓性炎症中
导致梗死核心和半暗带中 20%~30%的毛细血管微 起着重要作用。一种负载 PAD4 抑制剂 GSK484 的
血管阻塞。令人惊讶的是，使用Ly6G抗体耗竭循环 ROS 反应性中性粒细胞靶向递送系统，可防止脑损
中性粒细胞可以恢复微血管灌注，而不会增加出血 伤部位NET的形成，从而显著抑制神经炎症并改善
并发症的发生率；且用Ly6G抗体治疗的小鼠梗死面 神经功能缺损 ［82-83］ 。Cl脒是被封装在自组装纳米脂
积和功能缺陷较小。因此，发现的中性粒细胞阻滞 质载体（C⁃Lipo/CA）中的PAD4抑制剂，可以抑制缺血
脑毛细血管导致再灌注失败的机制，为 AIS 溶栓治 性脑组织中的NET释放，并进一步抑制干扰素基因
疗提供了有前景的方法 ［72］ 。此外，在大脑中动脉短 环鸟苷酸腺苷单磷酸合酶刺激物（cyclic GMP⁃AMP
暂性闭塞（transient middle cerebral artery occlusion， synthase⁃stimulator of interferon genes，cGAS STING）
tMCAO）模型上，血管管腔狭窄和中性粒细胞在脑 通路，显著减轻脑缺血再灌注损伤 。中性粒细胞上
［71］
微循环中的滞留都是缺血/再灌注后微血管阻塞的 表达的整合素α9β1，通过细胞纤连蛋白与内皮细胞
关键原因。循环中性粒细胞耗竭在很大程度上缓解 黏附，参与PAD4介导的NET释放过程，恶化卒中结
了缺血/再灌注后的再灌注缺陷。中性粒细胞对微血 局 ［84］ 。MPO 主要在中性粒细胞和小胶质细胞中表
管梗阻的主要作用不是通过微栓子堵塞，而是与内皮 达。PAD4 诱导的 MPO 释放是 NET 形成的关键事
细胞相互作用导致毛细血管管腔狭窄加剧 。 件 ［9，27］ 。大量动物实验和临床数据表明，抑制 MPO
［76］
对卒中预后有积极影响，可以作为卒中治疗和预测
3 靶向中性粒细胞策略
的靶点 ［85］ 。无细胞 DNA（cell free DNA，cfDNA）是
中性粒细胞是AIS 后第1个进入大脑的外周免 NET的主要成分之一，循环cfDNA增加可导致黑色素
疫细胞，是卒中相关神经免疫炎症的重要参与者。 瘤缺乏因子 2 炎性体激活，通过 DNase1 中和 cfDNA
中性粒细胞在卒中发作时迅速从周围动员，穿过 引起的炎性小体，可以降低实验性脑缺血后卒中复
BBB 到达缺血的脑实质，释放大量蛋白酶、ROS、促 发率，这能够解释为向动脉粥样硬化患者发生缺血
炎因子和NET从而加重脑损伤，介导再灌注治疗后 性事件后的复发率高 。
［86］
的 HT、溶栓药抵抗和再灌注无复流，是再灌注治疗 此外，新近研究发现，M2 型丙酮酸激酶（pyru⁃
无效再通的关键。 vate kinase muscle 2，PKM2）是全身炎症的调节剂，
恩莫单抗（Enlimomab）是一种针对ICAM⁃1的小 缺血性卒中后中性粒细胞中的 PKM2 上调。PKM2
鼠IgG2a单抗，可抑制白细胞黏附到血管内皮，从而减 通过促进STAT3磷酸化调节外周中性粒细胞介导的
少白细胞外渗和炎症性组织损伤。UK⁃279276是一种 缺血后炎症。抑制PKM2核转位，能显著降低中性粒
选择性结合 MAC⁃1 整合素 CD11b（CD11b/CD18）的 细胞过度活化，改善AIS的短期和长期预后 。中性
［87］
重组糖蛋白，在大鼠脑缺血再灌注模型中能显著减 粒细胞β1 肾上腺素受体（β1 adrenergic receptor，β
少中性粒细胞浸润和梗死体积。然而，在早期临床 1AR）与炎症加剧期中性粒细胞的迁移有关。β1AR
试验中，这两种中性粒细胞抑制剂均未能改善缺血 阻断剂美托洛尔抑制中性粒细胞迁移，在缺血卒中
性卒中的终点结局 ［77-78］ 。ICAM⁃1的作用可能是两面 大鼠模型上能减轻缺血损伤，其保护作用呈中性粒细
的，一方面促发炎症破坏BBB，另一方面又是促血管 胞依赖性。在AIS患者中，美托洛尔可减少循环中性
生成标志物，参与内皮损伤的愈合修复过程 ［79-80］ 。同 粒细胞⁃血小板共聚集物 。下游调控元件拮抗剂调
［88］
样，如果长期拮抗 MAC⁃1 可能导致白细胞黏附障 节剂（downstream regulatory element antagonist modu⁃
碍，对损伤修复不利 ［81］ 。因此，不宜完全抑制中性 lator，DREAM）是一种转录阻遏物，DREAM 促进中
粒细胞的功能。之前间接靶向中性粒细胞的药物 性 粒 细 胞 募 集 到 TNF ⁃ α 诱导的炎症部位，靶向
已有不少报道，如他汀类药物（statins）、贝特类药物 DREAM是一种减少炎症性疾病中中性粒细胞过度募
（fibrates）、沙坦类药物（sartans）、噻唑烷二酮类药物 集的新策略 。
［58］