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第45卷第5期                  陈 微，吴海银，朱东亚. 中性粒细胞：卒中再灌注治疗的绊脚石［J］.
                  2025年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：593-604                        ·595 ·


                天青颗粒或初级颗粒富含 MPO，次级颗粒含有乳                           crosis factor，TNF）⁃α、趋化因子类（CXCL⁃1、CXCL⁃2、
                铁蛋白，三级颗粒含有明胶酶和基质金属蛋白酶                             CXCL⁃8、CXCL⁃12）和免疫调节细胞因子（IL⁃22、
               （matrix metalloproteinase，MMP）⁃9以及其他蛋白质 。          IL⁃23）等 ［23］ 。促炎细胞因子的不受控制释放会加剧
                                                           ［23］
                颗粒内容物释放到环境中是由多种刺激因子调节                             炎症并导致免疫病理损伤，在脑缺血/再灌注损伤中
                和触发的，这个过程具有选择性，因为特定的受体⁃                           扮演重要角色。
                配体耦联会触发特定类型颗粒的释放 。                                1.3  NET
                                                 ［9］
                    中性粒细胞从骨髓中动员依赖于其膜上表达                               NET 是由DNA、核蛋白和最初包含在颗粒或中
                的趋化因子受体（chemokine receptor，CXCR）2 和               性粒细胞胞质中的蛋白质组成的结构，其形成机制
                CXCR4。激动 CXCR2 导致其从骨髓入血，而激动                       涉及激活 NOX 产生 ROS、染色质去致密、蛋白质组
                CXCR4 则使其保留在骨髓中           ［24］ 。作为先天免疫的           装和膜通透性改变         ［9，27］ 。中性粒细胞在受到外部因
                第一反应者，组织损伤后中性粒细胞沿着趋化因子                            素刺激后，激活NOX释放ROS。NOX和ROS的激活
                配体（chemokine ligand，CXCL）和DAMP分子的浓度               导致肽基精氨酸脱氨基酶 4（protein⁃arginine deimi⁃
                梯度到达损伤部位，沿着血管黏附和滚动，然后牢                            nase type 4，PAD4）的分泌，而后 PAD4 作用于嗜天
                固地黏附在内皮细胞上并进入组织。进入组织是                             青颗粒并诱导中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil
                通过三级颗粒释放 MMP⁃9 完成的。一旦进入组                          elastase，NE）和 MPO 等 蛋 白 质 的 释 放 。 分 泌 的
                织，受损组织释放的 CXCL，如 CXCL⁃1、CXCL⁃2、                   PAD4 进入细胞核导致组蛋白瓜氨酸化。MPO 和

                CXCL⁃3、CXCL⁃5、CXCL⁃6 和白三烯 B4（leukotriene          NE 入细胞核促进染色质去致密和核膜破坏。中性
                B4，LTB4）等，触发不同的细胞功能，导致脱颗粒、                        粒细胞质膜破裂后，去致密的染色质与颗粒蛋白结
                                                                                                              ［28］
                ROS/RNS的产生、中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil                  合，并在细胞外释放形成网状 DNA 结构，即 NET
                extracellular trap，NET）形成和细胞因子的释放      ［25-26］ 。  （图1）。
                    人类中性粒细胞产生的细胞因子种类繁多；包                              NET 形成事件以及随之而来的 DNA 和相关酶
                括抗炎因子，如白细胞介素（interleukin，IL）⁃1 受体                 及核蛋白的释放触发了不可逆地损害宿主组织的
                拮抗剂、转化生长因子（transforming growth factor，            炎症反应。NET 通过多种机制参与卒中的病理过
                TGF）⁃β1 和 TGF⁃β2 等，促炎细胞因子，如 IL 类                  程。活化的血小板促进NET的形成，NET也诱导血
               （IL⁃1α、IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8）、肿瘤坏死因子（tumor ne⁃           小板活化，导致血栓形成           ［29］ 。此外，NET 的 DNA 骨



                                                                           NOX  ROS
                                                                                    PAD4

                                                                              MPO
                                                                              NE
                                                             Stroke

                                             Neutrophil

                                              NE      DNA
                                              MPO     CXCL
                                              Histone  CXCR




                   After stroke，CXCR on neutrophils are stimulated by ligands，leading to the release of ROS through activating NOX. NOX and ROS together lead to
                the secretion of PAD4，which then acts on cytoplasmic azurophilic granules and induces the release of proteins such as NE and MPO. Then PAD4
                causes histone citrullination after entering the nucleus，while MPO and NE cause chromatin decondensation and nuclear membrane disruption after en⁃
                tering the nucleus. The decondensed chromatin combines with the granular proteins and is released outside the cell to form a network⁃like DNA struc⁃
                ture，known as NET. NOX：reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase；ROS：reactive oxygen species；PAD4：protein⁃arginine deimi⁃
                nase type 4；NE：neutrophil elastase；MPO：myeloperoxidase；CXCL：chemokine ligand；CXCR：chemokine receptor.
                                                   图1 卒中诱发NET形成的机制
                                         Figure 1  Mechanism of the stroke⁃induced NET formation
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