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第45卷第5期
               ·596 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


                                                    ［30］
              架为血栓提供了支架，促进了凝血级联反应 。MPO                               急性CNS 损伤和几种神经系统疾病中，已经观
              和 DNA 是监测 NET 的特定、客观的定量生物标志                       察到脑内 ECM 重塑       ［41］ 。ECM 重塑通常以时间依赖
              物 ［30］ 。在缺血性卒中患者的脑组织中发现了大量                        的方式发生，急性损伤后不久 ECM 快速降解，随后
              形成NET的中性粒细胞，血浆NET生物标志物升高                          ECM 分子开始合成和沉积。若新合成的 ECM 分子
              与卒中预后恶化相关          ［31］ 。NET 在脑组织的积累加             沉积在脑实质，则参与胶质瘢痕的形成；若沉积在
              剧了 BBB 损坏，阻碍了血管新生，诱导了明显的神                         血管，则导致血管炎症           ［42］ 。反过来，ECM 可调节中
              经功能缺损，促进缺血性卒中后 rtPA 诱导的 HT 和                      性粒细胞的行为和募集：在炎症情况下，中性粒细
              溶栓抵抗    ［32-33］ 。此外，在卒中恢复期，NET释放还阻                胞释放MMP⁃8和MMP⁃9，将胶原蛋白分解成具有趋
              碍脑血管重塑 。                                          化活性的生物活性 ECM 片段。ECM 基底膜中的层
                          ［34］
              1.4  中性粒细胞与BBB破坏                                  黏连蛋白可以发出信号，上调中性粒细胞上 CD31
                  中性粒细胞在稳态条件下可穿过微血管并渗                           和整合素α6β1的表达，从而促进跨膜转运和浸润到
              出到大多数组织中。在感染或机体损伤期间大量                             炎症组织中 。
                                                                          ［9］
              中性粒细胞被招募到受损组织中，其透过微血管的
                                                                2  中性粒细胞与再灌注治疗
              能力也显著增强。一旦中性粒细胞离开血流，它们
              就会遇到细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。              2.1  中性粒细胞与溶栓导致的HT
              ECM是蛋白质和糖胺聚糖构成的复杂网络，形成围                                HT 是指缺血再灌注后导致的梗死区域自发性
              绕和支撑细胞的支架          ［35］ 。ECM 位于上皮或内皮层             脑出血和药物溶栓等导致的继发性出血，出血部位
              的底部，将细胞与周围的基质分离，作为物质转移                            既可以在梗死灶内也可以在梗死灶远隔部位。流
              的屏障 。脑内的星形胶质细胞和血管内皮细胞是                            行病学调查结果显示，溶栓治疗后继发性 HT 发生
                    ［9］
              构成BBB的神经血管单元的主要组成部分，这些细                           率为5%~7%    ［43］ 。症状性HT可导致梗死扩大和病死
              胞表达整合素黏附受体，将细胞锚定在 ECM 上，从                         率增加，AIS 患者与溶栓相关的严重实质性出血
              而保持BBB的完整性，调节外周血和CNS之间的分                          80%发生在治疗后 12 h 内，往往导致早期死亡或恶
              子和细胞运输      ［36］ 。大脑的ECM由3部分组成：神经                 化治疗预后，是 AIS 患者使用 tPA 静脉溶栓的主要
              ECM，它是大脑的结缔组织，为神经元和胶质细胞                           局限性   ［44］ 。静脉溶栓导致HT发生的病理机制是一
              提供活性支架；基底膜（basement membrane，BM），                 个复杂的多因素动态过程，目前认为主要有缺血/再
              它构成BBB的内部；管腔ECM，它与外周血接触，也                         灌注损伤、BBB 破坏、神经免疫炎症、ROS 和RNS 及
              是BBB的血管内成分 。                                      tPA 自身的神经毒性等，中性粒细胞在其中起关键
                                 ［37］
                  在骨髓成熟过程中，中性粒细胞在其颗粒中储                          作用。
              存了一系列蛋白酶，这些蛋白酶会降解 ECM 蛋白，                              中性粒细胞增多与AIS患者rtPA溶栓后症状性
              其中，丝氨酸蛋白酶，包括弹性蛋白酶、蛋白酶 3 和                         脑出血、死亡和功能损害的风险呈正相关。越来越
              组织蛋白酶G，是初级颗粒的重要组成部分，可以分                           多的证据表明，中性粒细胞计数和中性粒细胞/淋巴
              解弹性蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白和Ⅳ型胶                            细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）升高是
                ［9］
              原 。降解基质的MMP主要存在于第2和第3颗粒                           rtPA治疗后HT、早期神经结局和病死率的可靠预测
              中，可以降解所有类型的基质蛋白，包括所有类型                            因素  ［45］ 。这说明rtPA溶栓会导致中性粒细胞动员，
                        ［38］
              的胶原蛋白 。                                           但rtPA动员中性粒细胞的机制还不够清晰。tPA作
                  CNS免疫性炎症时中性粒细胞浸润释放多种细                         为一种丝氨酸蛋白酶，在凝血/纤溶和ECM调节的稳
              胞因子，如MMP，从而降解ECM中的多种蛋白                  ［39］ ，破   态中起着关键作用。而作为一种细胞因子，tPA通过
                                                                                                    ［46］
              坏 BBB。损伤的 BBB 允许中性粒细胞外渗到脑实                        与其膜受体结合并触发细胞内信号转导 。tPA结
              质，从而增加有害炎症介质的释放。在卒中时，纤                            合多种受体，包括膜联蛋白 A2、低密度脂蛋白受体
              维蛋白和纤维蛋白原也可通过破裂的 BBB 从血液                          相 关蛋白 1（low density lipoprotein receptor ⁃ related
              中渗出，导致大脑的继发性损伤               ［37］ 。因此，卒中后         protein 1，LRP⁃1）和 N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体等，从
              中性粒细胞积聚及促炎介质和蛋白酶释放，加剧微                            而产生不同的下游生物效应              ［46-47］ 。rtPA和TNF⁃α在
              血管紧密连接解体、内皮功能障碍和 ECM 降解，导                         体外诱导中性粒细胞表达 LRP⁃1。受体相关蛋白
                                 ［40］
              致不可逆的BBB破坏 。                                     （receptor⁃associated protein，RAP）对LRP⁃1的抑制阻
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