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第45卷第5期
               ·600 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2025年5月


                                                                前者主要在外周动员中性粒细胞，而后者主要由缺
              4  小结与展望
                                                                血局部的中性粒细胞介导。
                  中性粒细胞来源于骨髓中的髓样干细胞，参与                               NET被认为是溶栓抵抗的关键机制。NET的巨
              机体的免疫防御。中性粒细胞在卒中发作时迅速                             分子网状结构为红细胞和血小板提供了支架，激活
              从外周动员，是第 1 个被募集的循环免疫细胞。骨                          和聚集血小板，促进血栓形成。NET 的强负电荷
              髓中的中性粒细胞表达趋化因子受体 CXCR2 和                          DNA骨架能够吸附带正电荷的纤维蛋白，导致血栓
              CXCR4，CXCL 和 DAMP 分子可以识别这些受体，因                    内 DNA 纤维蛋白缠结的形成。NET 激活血小板和
              此中性粒细胞沿着CXCL和DAMP分子的浓度梯度                          内皮细胞，刺激促凝表型并促进vWF的释放。vWF
              向病变处迁移，到达损伤部位。中性粒细胞通过其表                           黏附在富含血小板的血栓上，以保护纤维蛋白原免
              面MAC⁃1与活化的内皮细胞相互作用，在内皮表面                          受降解，并招募大量血小板积聚，使血栓坚固。NET
              减速和滚动，然后通过与黏附分子ICAM⁃1等相互作                         形成时中性粒细胞释放的MPO虽然不会直接激活血
              用附着在内皮上，并由此处渗出，浸润脑实质。                             小板，但可通过重塑肌动蛋白细胞骨架来增加血小板
                  中性粒细胞能大量产生 ROS 和 RNS，是其独特                     的机械强度。上述因素共同导致溶栓抵抗。
              性，主要机制涉及 NOX 复合物激活和 MPO 从颗粒                            据报道，高达 25%的 AIS 患者发生再灌注无复
              中释放。NOX 和 ROS 的激活导致 PAD4 的分泌，而                    流，这大大增加了临床结果不佳的风险。与再灌注
              后 PAD4 作用于嗜天青颗粒并诱导 NE 和 MPO 等释                    治疗后的 HT 相似，NLR 也是缺血再灌注无复流的
              放。MPO 和 NE 入核促进染色质去致密和核膜破                         独立危险预测因子。再灌注无复流既可以发生在
              坏。去致密的染色质与颗粒蛋白结合，并在细胞外                            EVT 后也可以发生在溶栓治疗后，中性粒细胞堵塞
              释放形成网状DNA结构，形成NET。NET形成以及                         脑毛细血管被认为是卒中再灌注无复流的主要原
              随之而来的DNA、相关酶和核蛋白的释放触发了不                           因。中性粒细胞梗阻微血管的机制可能不是微栓
              可逆地损害宿主组织的炎症反应。中性粒细胞在                             子堵塞，而是中性粒细胞与内皮细胞的相互作用导
              其颗粒中储存了一系列蛋白酶，包括 MMP，这些蛋                          致微血管管腔狭窄。
              白酶会降解 ECM 蛋白。中性粒细胞积聚，ROS 和                             鉴于中性粒细胞对再灌注治疗的负面影响，靶
              RNS 大量产生，促炎介质和蛋白酶释放，加剧微血                          向中性粒细胞治疗AIS很早就得到重视。早期针对
              管紧密连接解体，内皮功能障碍和细胞外基质降                             中性粒细胞对内皮细胞黏附的治疗，如恩莫单抗和
              解，导致不可逆的BBB破坏。来自颅骨骨髓的脑膜                           MAC⁃1 拮抗剂 UK⁃279276 等，在临床试验中未能获
              中性粒细胞表现出与外周骨髓来源中性粒细胞不                             得阳性结果，可能因为中性粒细胞黏附的作用是多
                                                  ［89］
              同的转录谱，并在卒中时直接渗透到CNS ，其在再                          面的，除介导缺血损伤外，可能还参与损伤修复过
              灌注治疗后发生的HT、溶栓药抵抗、再灌注无复流中                          程。间接靶向中性粒细胞的药物，如他汀类、贝特
              可能有独特意义，尤其值得重视。                                   类、沙坦类、噻唑烷二酮类、自由基清除剂和米诺环
                  HT 是溶栓或 EVT 后最常见的并发症，尤其在                      素等，但这些药物未被证明直接靶向作用于中性粒
              具有占位效应的颅内血肿中，被认为与长期功能预                            细胞。通过抑制 PAD4、NOX 和 ROS 来抑制 NET 形
              后不良和病死率较高有关。中性粒细胞计数和                              成，以及通过破坏DNA 骨架、抑制组蛋白和MPO 等
              NLR 升高是再灌注治疗后 HT 的可靠预测因素，说                        促 进 NET 降 解 ，近 来 已 成 为 研 究 热 点 。 此 外 ，
              明中性粒细胞在 HT 中的重要作用。tPA 作为一种                        PKM2、β1AR、DREAM 和黑色素瘤缺乏因子 2 等中
              细胞因子，与表达在中性粒细胞上的膜联蛋白A2和                           性粒细胞靶点也受到重视。
              LRP⁃1 等受体结合，可能是 tPA 动员中性粒细胞的                           MMP⁃9 虽然在中性粒细胞介导的 BBB 破坏和
              主要机制。被动员激活的中性粒细胞释放其颗粒                             HT 有重要作用，但 MMP⁃9 抑制剂用于卒中治疗可
              内含物MMP、NE和MPO等。此外，中性粒细胞脱颗                         能并不可取。在卒中的亚急性期，随着神经炎症消
              粒还释放细胞因子、趋化因子和黏附分子。这些释                            退和组织降解减少，神经可塑性和血管生成过程
              放产物都参与了tPA导致的HT。在LVO期间，当血                         加剧。MMP⁃9 是神经可塑性的一个重要因素，因
              管由侧支血流供血时，LVO后迅速发生血管内先天                           此 MMP⁃9 对卒中亚急性期的结构和功能恢复很重
              免疫反应，中性粒细胞大量聚集。因此，EVT 导致                          要 ［90-91］ 。MPO 是参与 NET 形成、ROS 和 RNS 产生、
              的 HT 与溶栓导致的 HT 发生机制可能有所不同。                        免疫炎症反应的重要酶。虽然在小胶质细胞、巨噬
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