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第45卷第5期
·598 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2025年5月
［7］
BBB破坏 。最近来自实验动物和临床卒中患者的
证据表明，在LVO期间，当侧支血流供血时，在LVO NET
后30 min，血管内已经开始发生先天免疫反应，中性
［60］
粒细胞聚集 ，这和溶栓药导致的外周中性粒细胞动
DNA + Histone3/4 MPO
员可能有所不同。
2.3 中性粒细胞与溶栓药抵抗
NET被认为是溶栓抵抗的关键机制 ［61-62］ 。早在 Fibrin -
2015年就有研究显示，NET中的DNA和组蛋白改变
血浆凝块中的纤维蛋白结构，从而降低 tPA 溶栓的 Actin
效果 ［63］ 。NET 在卒中患者的血栓中广泛分布，其巨 TLR2 TLR4
vWF
分子网状结构为红细胞和血小板提供了支架，激活 Platelet
PAI⁃1
和聚集血小板，促进血栓形成。血栓中NET含量对
溶栓抵抗至关重要 ［64］ 。NET 的强负电荷 DNA 骨架
能够吸附带正电荷的纤维蛋白，导致血栓内DNA纤
维蛋白缠结的组装 ［30］ 。即使tPA溶栓后纤维蛋白被
溶解，NET 仍然为无纤维蛋白血栓提供支架，以捕
获红细胞和血小板 ［65］ 。NET 衍生的蛋白酶和组蛋
白通过组织因子对内皮细胞产生强烈的细胞毒性
作用，而凝血因子如凝血酶原、纤维蛋白原和凝血 Thrombolytic resistance
因子Ⅹ则沉积在血小板和NET的复合物中，以促进
The strongly negatively charged DNA backbone within NET can
血栓形成 ［66］ 。NET 中的组蛋白3和组蛋白4通过作
adsorb positively charged fibrin，leading to the assembly of DNA⁃fibrin
用Toll样受体（toll⁃like receptor，TLR）2和TLR4诱导 entanglements within the thrombus. Histone 3 and histone 4 within NET
血小板聚集来促进血栓形成 ［30］ 。NET 中的 MPO 虽 induce platelet aggregation by interacting with TLR2 and TLR4. MPO
然不直接激活血小板，但能通过重塑肌动蛋白细胞 within NET increases platelet mechanical strength by reshaping the actin
cytoskeleton. Moreover，NET can activate platelets and endothelial cells，
骨架增加血小板的机械强度。tPA介导的纤维蛋白
stimulating a procoagulant phenotype and facilitating vWF and PAI⁃ 1
溶解可被 vW 因子（von Willebrand，vWF）和纤溶酶
release，and thereby inhibiting thrombolysis. Together，NET mediates
原激活物抑制剂⁃1（plasminogen activator inhibitor⁃1，
thrombolytic resistance. TLR：Toll ⁃ likereceptor；vWF：von Willebrand
PAI⁃1）抵消。NET 激活血小板和内皮细胞，刺激促 factor；PAI⁃1：plasminogen activator inhibitor⁃1.
凝表型并促进 vWF 和 PAI⁃1 的释放。vWF 黏附在 图3 中性粒细胞介导溶栓药抵抗的机制
富含血小板的血栓上，以保护纤维蛋白原免受降 Figure 3 Mechanisms of neutrophil⁃mediated thrombolytic
resistance
解，并招募大量血小板积聚，使血栓坚固，而 PAI⁃1
通过不可逆地与 tPA 结合来抑制血栓溶解 ［30，67-68］ 。 道，高达25%的急性缺血性卒中患者发生再灌注无
上述多种因素构成了 NET 介导溶栓药物抵抗的机 复流，这大大增加了临床结果不佳的风险。无复流
制（图3）。 与脑血管微循环的功能和结构改变有关，严重阻碍
2.4 中性粒细胞与再灌注无复流 了大血管再灌注后的神经功能恢复。
再灌注无复流现象是指当一个器官因供应它 累积的证据表明，无复流的病理学机制与血液
的大动脉闭塞而缺血时，恢复该动脉的通畅性并不 成分沿内皮黏附、聚集和滚动，中性粒细胞在毛细
能恢复供应该器官实质的微血管灌注，在心脏、大 血管停滞，星形胶质细胞终足和内皮细胞水肿及周
脑、皮肤和肾脏长时间动脉闭塞后可观察到这一现 细胞收缩有关 ［72］ 。NLR 是缺血再灌注治疗的独立
象 ［69］ 。中性粒细胞已被确定为血管疾病无复流现象 危险预测因子 ［73］ 。脱氧核糖核酸酶Ⅰ（NET 形成抑
发生发展的关键因素，包括急性缺血性脑卒中 。卒 制剂）和rtPA的组合可以在体外降解NET诱导的血
［70］
中再灌注无复流是一种常见现象，其定义为尽管通 栓。动物模型研究显示，这种组合能有效改善冠状
过溶栓或取栓去除了血栓，较大闭塞动脉成功再 动脉缺血再灌注无复流，可能是治疗心肌缺血再灌
［74］
通，但微血管再灌注失败并发生组织损伤 ［71］ 。据报 注损伤和冠状动脉无复流有前景的选择 。
