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第45卷第5期 陈 微，吴海银，朱东亚. 中性粒细胞：卒中再灌注治疗的绊脚石［J］.
2025年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2025，45（5）：593-604 ·597 ·

［52］
止了rtPA介导的F⁃肌动蛋白聚合、迁移。在黏附条 ECM，导致BBB破坏引起出血 ，是tPA诱导HT的预
件下，LRP⁃1 还介导中性粒细胞对 rtPA 的脱颗粒反 测因子和治疗靶分子 ［53-54］ 。中性粒细胞脱颗粒释放
应 ［48］ ，表明 LRP⁃1 可能是 tPA 动员中性粒细胞的关 NE和MPO是NET形成的关键事件 ［28］ 。NET与卒中
键受体。新近报道发现，tPA 对中性粒细胞的直接 后rtPA治疗引起的脑血管完整性丧失、BBB损伤和
作用是由膜联蛋白A2介导的，其是开启中性粒细胞 HT 增加有关，通过用脱氧核糖核酸酶Ⅰ清除 NET
对tPA快速反应的分子开关 ［47］ 。因此，tPA作为细胞 或通过抑制 PAD4 而抑制 NET 产生，可以显著减轻
因子与中性粒细胞上LRP⁃1、膜联蛋白A2等受体结 rtPA 导致的 HT ［55］ 。MPO 是 ROS 和 RNS 的重要介
合可能是中性粒细胞动员的主要机制（图2）。 导因子 ［13］ ，在 tPA 诱导的 HT 中有重要作用 ［56］ 。因
虽然中性粒细胞毒性产物的脱颗粒是抵抗细 此，中性粒细胞也可能通过 NET 和 MPO 介导的
菌感染的有效防御机制，但在急性和慢性疾病中又 ROS/RNS机制参与tPA导致的HT（图2）。
是一种有害反应。事实上，中性粒细胞蛋白酶的过 2.2 中性粒细胞介导血栓切除术引起的HT
度和长期释放本身可能会损伤组织并使疾病恶 EVT 一直是治疗颅内大血管闭塞（large vessel

化。不同的中性粒细胞产物，特别是 MMP（如MMP⁃ occlusion，LVO）引起的AIS的金标准。尽管有疗效，
9和MMP⁃8）、NE和MPO，储存在不同的中性粒细胞 但 EVT 比保守治疗更有可能引起 HT。最近研究表
颗粒中，易于按需释放 ［49-50］ 。一旦被释放和激活，这 明，EVT 后HT是最常见的并发症，临床试验中报告
些酶就能够消化胶原蛋白和其他基质蛋白，从而促进 的发生率为 14.3%~57.9%，尤其是具有占位性病变
炎症组织的结构和功能损伤。此外，中性粒细胞脱 效应的颅内血肿，被认为与长期功能预后不良和病
颗粒还释放细胞因子、趋化因子和黏附分子，可诱 死率较高有关 。临床队列研究表明，接受 EVT 的
［7］
［51］
导血管收缩、氧化应激、血小板聚集和BBB破坏 。 患者，中性粒细胞计数和 NLR 较高的患者 HT风险
MMP⁃9 可直接损伤 BM 和脑血管的紧密连接，降解 增加 ［57-59］ ，其机制可能是中性粒细胞释放MMP⁃9导致

Peripheral circulation HT

LRP⁃1
tPA
Recruitment
annexin A2
Neutrophil Activation

Blood⁃brain barrier

Astrocyte endfeet

Pericyte
ECM
Endothelial cells
Cytokine

MPO
MMP

After tPA binds to receptors such as LRP⁃1 and annexin A2 on neutrophils，neutrophils are activated. The activated neutrophils are recruited from
the blood along the gradient of CXCL and DAMP molecules to the site of brain lesions，where they release MMP⁃9，directly leading to the degradation of
ECM. In addition，the release of various pro⁃inflammatory cytokines and MPO，as well as the formation of NET，collectively result in BBB disruption and
hemorrhagic transformation. LRP⁃1：low⁃density lipoprotein receptor⁃related protein 1；CXCL：chemokine ligands；DAMP：damage⁃associated molecular
pattern；MMP⁃9：matrix metalloproteinase 9；ECM：extracellular matrix；MPO：myeloperoxidase.
图2 中性粒细胞在tPA导致出血转化中的作用
Figure 2 The role of neutrophils in tPA⁃induced hemorrhagic transformation