Page 119 - 《南京医科大学学报》2026年第1期

第46卷第1期 邵燕婷，徐亭亭. 抑郁与胃食管反流病相关表型的遗传关联性分析［J］.
2026年1月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（1）：112-122 · 113 ·

mainly enriched in T cell receptor signaling pathway，DNA ⁃ binding transcription factor activity，and RNA polymerase Ⅱ
transcriptional regulation region sequence⁃specific DNA binding. The depression and NERD gene common loci were mainly enriched
in nucleosome assembly，protein and complex subunit assembly，and T cell receptor signaling pathway. Conclusion：Depression may
increase the risk of GERD and NERD，and the underlying mechanism may play a role through brain⁃gut axis，neuroimmune pathway，
DNA and RNA transcription and regulation，protein metabolism，etc.
［Key words］ depression；gastroesophageal reflux disease；genetic correlation；Mendelian randomization
［J Nanjing Med Univ，2026，46（01）：112⁃122］

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， study，GWAS）结果整合可通过研究遗传变异标记与
GERD）是指各种原因引起的以烧心与反流为主要 基因表达水平之间的关联，从而挖掘候选致病基
特征的上消化道系统疾病。该病全球发病率高，为 因，阐明其生物学机制。因此，本研究拟从遗传角
8%~33%，部分国家可高达 51.2%，并呈逐年上升趋 度探索抑郁与 GERD 及亚型的双向因果推断，在此
势 ［1-2］ 。近20年来我国GERD发病率也从6.0%上升 基础上运用不同分析方法探索抑郁与GERD及其亚
至 10.6% 。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor， 型的候选基因和信号通路，挖掘两者关联的潜在机
［3］
PPI）是治疗 GERD 的一线用药，它可以抑制胃酸分 制。在精准医疗背景下，寻找治疗 GERD 的药物靶
泌，减少反流物对食管的刺激及缓解酸清除障碍引 标，用于药物研发与疾病预测。
起的相关症状 。但由于该病机制复杂，除抗反流
［4］
1 材料和方法
功能减弱与食管清除障碍外，精神心理因素也发挥
着重要作用，因此即使不断升级的 PPI 也难以消除 1.1 材料
GERD 患者的症状 ［5-6］ 。诸多研究发现，GERD 患者 抑郁与 GERD、RE、NERD 数据，抑郁的遗传变
［8］
抑郁的患病率明显高于健康人，但两者的因果关系 量与汇总数据来自 Howard 等 发布的欧洲人群的
［7］
尚不明确 。同时抑郁是否与 GERD 不同亚型，即 GWAS 数据。GERD 及 2 个亚型变量均来源于英国
反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）、非糜烂型胃 医学研究委员会综合流行病学中心（MRC Integra⁃
食管反流病（non⁃erosive reflux disease，NERD）存在 tive Epidemiology Unit，MRC IEU）数 据 库（https：//
因果关系以及相关机制也值得进一步探索。 gwas.mrcieu.ac.uk）。
孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研 1.2 方法
究是一种利用遗传变异作为工具变量来推断暴露 数据主要来源于 GTEx 网站（https：//www.gtex⁃
因素与结局之间因果关系的研究方法，由于遗传变 portal.org/home/aboutGTEx），其中 V8 主要分析了来
异随机分配到子代中，这意味着此方法得到的暴露 自 948例研究对象的基因型数据，以及来自54个组
与结局的因果关系不受混杂因素的影响，也避免了 织部位和 2 个细胞系的 17 382 个 RNA⁃seq 样本，能
反向因果关系的偏移。与随机对照研究（random⁃ 够检测 48 个组织的 eQTL，系统阐述了不同组织与
ized controlled trial，RCT）相似，但MR避免了RCT严 个体基因表达的差异。
格的纳入排除标准、医学伦理与经费等问题，因此 1.3 统计学方法
更容易实施。MR主要基于3个主要假设：①遗传变 首先从 GWAS 数据中筛选出与风险因素显著
异与风险因素密切相关（相关性）；②遗传变异与混 相关的 SNP，进行连锁不平衡筛选（kb=10 000，r =
2
杂因素无关（独立性）；③遗传变异仅通过风险因素 0.001），得到的 SNP 作为 MR 研究中的工具变量，在
影响结果（排他性）。由于存在连锁不平衡，与疾病 结局数据库中进行匹配，探索暴露因素对结局的影

相关的显著单核苷酸多态性（single nucleotide poly⁃ 响。因果效应主要采用逆方差加权法（inverse vari⁃
morphism，SNP）往往不是真正的疾病位点。真正的 ance weighted method，IVW）、加权中位数（weighted
疾病位点大多数位于基因非编码区，具有组织特异 median，WM）、孟德尔随机化多效性残差和异常值
性，并通过远端调控方式调节基因表达。表达数量 （Mendelian randomization pleiotropy residual sum and
性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL）恰 outlier，MR⁃PRESSO）、孟德尔随机化埃格回归法
恰是指一类可以定位基因表达量的遗传位点。 （MR⁃Egger）、留一法（leave⁃one⁃out analysis）这 5 种

eQTL 与全基因组关联研究（genome⁃wide association 方法。IVW是因果效应的主要估计方法（P < 0.05），