Page 120 - 《南京医科大学学报》2026年第1期
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第46卷第1期
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通过计算优势比（odds ratio，OR）及 95%置信区间 mapping and annotation，FUMA）在线数据分析平台
［12］
（confidence interval，CI）评价潜在的因果关系。WM （http：//fuma.ctglab.nl/） ，对易感基因相关的 SNP
是根据不同遗传变异的因果效应权重来评估每一 进行注释、易感基因预测和数据结果可视化等。
个遗传变异对结果的贡献，检验IVW效应估计的稳 FUMA 包括 SNP2GENE 和 GENE2FUNC 两种功能，
健性。通过 MR⁃PRESSO 识别并处理离群值，重新 前者主要是对 GWAS 数据中的 SNP 进行功能注释，
评估因果关系。采用 IVW 和 MR⁃Egger 法对工具变 如 位 置 映 射 注 释 、eQTL 定 位 等 ，后 者 主 要 对
量进行 Cochran’s Q 异质性检验。多效性检验主要 SNP2GENE注释结果进行通路富集分析。FUMA位
通过MR⁃Egger 回归检验，即当截距接近0时表示不 置映射采用联合注释依赖的缺失（combined annota⁃
存在多效性，排他性假设成立。当存在多效性时优 tion⁃dependent depletion，CADD）评分评估遗传变异
先选择 MR⁃Egger 结果。敏感性分析主要采用留一 的影响。CADD 分数预测 SNP 对功能影响的可能
法，通过依次剔除1个SNP位点，使用剩余的SNP进 性，分数越高说明对功能的影响越大。在这种方法
行 MR 分析，检验某个 SNP 位点引起的偏移。当只 中，显著性阈值设定为 CADD 评分≥12.37。使用
有 1 个 SNP 时采用 Wald ratio 计算。MR 研究使用 GTExV8 的 eQTL 数据探索表型的组织特异性。利
Two Sample MR、MR⁃PRESSO R包，所有数据分析使 用FUMA在线数据平台对易感基因进行基因富集分
用R4.3.0软件完成。 析。利用基因组注释的多标记分析（multi ⁃ marker
参考文献［9-11］，采用基于汇总数据的孟德尔 analysis of genomic annotation，MAGMA）方法预测抑
随机化（summary⁃data⁃based Mendelian randomiza⁃ 郁与GERD及亚型相关的生物学信号通路，保留基因
tion，SMR）将 GWAS 数据与 eQTL 数据汇总，检测基 上游或下游20 kb的所有SNP。用本杰米尼⁃霍赫伯格
因表达水平与疾病之间的相关性，判断基因表达与 （Benjamini⁃Hochberg）进行校正，校正后错误发现率
表型的因果效应。SMR包括SMR试验和依赖工具变 （false discovery rate，FDR）<0.05被认为有统计意义。
量 中 的 异 质 性（heterogeneity in dependent instru⁃
2 结 果
ments，HEIDI）试验，若 SMR 试验结果 P < 0.05 和
HEIDI 试验结果 P≥0.05，则认为该基因可能是疾 2.1 GWAS研究的基线信息
病的易感基因。 纳入抑郁、GERD、RE、NERD 事件的 GWAS 数
利用遗传关联的功能映射和注释（functional 据信息见表1。
表1 抑郁、GERD、RE、NERD事件的GWAS数据信息
Table 1 GWAS data information of depression，GERD，RE and NERD
GWAS Trait Case（n） Control（n） SNP numbers Population
Howard et al ［8］ Depression 246 363 561 190 01 048 574 European
UK Biobank（Neale Lab） GERD 337 199 329 917 10 894 596 European
UK Biobank RE 463 010 460 769 09 851 867 European
UK Biobank（MRC⁃IEU） NERD 463 010 458 650 09 851 867 European
2.2 抑郁与GERD及其亚型的MR结果 示抑郁是 GERD 风险因素（图 1A）。无异质性与多
以抑郁为暴露因素，分别以 GERD、RE、NERD 效性（P > 0.05）。敏感性分析：留一法显示所有SNP
为结局进行 MR 分析。共识别出与抑郁强相关的 在无效线右侧，提示本次MR分析结果稳健（图1B）。
4 625 个 SNP（P < 0.001），去除连锁不平衡的 SNP 与 RE 相关的有 43 个工具变量，删除离群值后
后，共有50个SNP。 获得 40 个 SNP。IVW 法结果显示，OR 值为 1.001，
与GERD相关的有48个工具变量，删除离群值 95%CI 为 0.999~1.003，P=0.278，提示抑郁没有增加
后获得45个SNP。IVW法结果显示，OR值为1.009， RE 的发病风险。MR⁃Egger、Weighted median、Sim⁃
95%CI 为 1.005~1.013（P < 0.001），说明抑郁会导致 ple mode、Weighted mode 与 IVW 结果一致（图 1A）。
GERD 的发病风险升高，抑郁人群患有 GERD 的风 不存在异质性与多效性（P > 0.05）。敏感性分析：留
险是正常人的 1.009 倍。MR⁃Egger、Weighted medi⁃ 一法显示所有 SNP 在无效线右侧，提示本次 MR 分
an、Simple mode、Weighted mode与IVW结果一致，提 析结果稳健（图1C）。
