Page 38 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
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              过激活特定信号通路，对免疫细胞功能造成深远影                            新的方向和策略。
              响。例如，乳酸通过酸化TME抑制了Teff的增殖和                              乳腺癌不同亚型的代谢和免疫特征显著不
              细胞毒性，同时通过激活TAM中的低氧诱导因子1α                          同，这种异质性显著影响了肿瘤的生物学行为和
              和mTOR信号通路，增强了其免疫抑制功能                  ［21-22］ 。腺  治疗反应。与前文的 M2 型 TAM 类似，雌激素受体
              苷通过与相关受体结合，抑制Teff和NK细胞的抗肿                        （estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌通常以OXPHOS为
              瘤活性，同时促进 Treg 的扩增，从而削弱了宿主的                        主进行供能，并伴随较低的糖酵解水平                  ［28］ 。这种代
              免疫监视作用。PGE2 通过与免疫抑制性细胞上的                          谢状态使其TME中的乳酸积累较少，因此免疫抑制
              前列腺素 E（prostaglandin E，EP）2 受体和 EP4 受体            性相对较弱，部分患者对免疫疗法有一定响应。
              结合，激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF⁃κB）          PI3K/AKT/mTOR通路在乳腺癌细胞中被过度激活，
              和 STAT3 信号通路，促进 MDSC 的募集和活性并进                     促进细胞增殖和存活，同时促进TME中的免疫逃逸，
              一步抑制Teff的功能       ［23-24］ 。这些代谢产物和细胞因             削弱免疫细胞的抗肿瘤功能。激活的PI3K/AKT信号
              子通过相互作用，形成了一个复杂的免疫抑制网                             上调程序性死亡配体（programmed death⁃ligand 1，
              络，支持乳腺癌细胞的生长和转移，为开发靶向免                            PD⁃L1）的表达，并促进 MDSC 的功能和扩增。而人
              疫逃逸的治疗策略提供重要思路。                                   表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor
                  乳腺癌 TME 中的免疫调控机制不仅涉及免疫                        receptor 2，HER2）阳性乳腺癌由于 HER2 信号的激
              细胞的代谢适应性，还依赖于复杂的信号网络来维                            活，表现出更高的糖酵解水平，伴随乳酸和其他代谢
              持免疫抑制状态。这种多层次的调控体系使乳腺                             废物的积累，其免疫TME更倾向于抑制性                  ［29］ 。TNBC
              癌能够有效逃避宿主免疫系统的监控，为肿瘤的持                            则是最具侵袭性和异质性的亚型，其代谢特征表现
              续生长和转移提供了支持。因此，靶向免疫调控机                            为高度依赖糖酵解和FAO的混合代谢模式，同时伴
              制和代谢信号的联合治疗策略可能是未来乳腺癌精                            随强烈的免疫抑制性环境。TNBC局部TME中不仅
              准医学的重要突破方向。这些干预策略包括阻断肿                            乳酸水平显著升高，免疫抑制性细胞（如 MDSC 和
              瘤代谢产物信号、抑制免疫抑制性细胞因子，以及重                           Treg）的浸润也更多      ［30］ 。因此，代谢和免疫特征的差
              塑TME的代谢平衡，为乳腺癌治疗提供了希望。                            异在很大程度上决定了不同乳腺癌亚型的预后及
              2.3  代谢与免疫的互作网络                                   其对免疫治疗的响应。
                  乳腺癌 TME 中的代谢与免疫之间存在高度复                             Luminal 型乳腺癌（HR ）表现出糖酵解增强和
                                                                                         +
              杂的正反馈回路及网络，这种双向甚至多向互动在                            OXPHOS 抑制的代谢特征，这种 Warburg 效应通过
              肿瘤的发生、发展和免疫逃逸中起到关键作用。肿                            产生大量乳酸促进 M2 型巨噬细胞极化，同时抑制
              瘤代谢的重编程不仅满足了癌细胞快速增殖的需                             CD8 T 细胞的细胞毒性功能。HER2过表达型肿瘤
                                                                    +
              求，还通过代谢废物的积累和信号分子的释放进一                            则呈现独特的脂质代谢异常，过表达的HER2受体通
              步塑造了免疫 TME。乳酸作为糖酵解过程中的关                           过PI3K⁃AKT⁃mTOR 通路促进FAS，进而诱导MDSC
              键代谢产物，通过降低局部 TME 的 pH 值改变免疫                       的聚集，形成免疫抑制微环境。TNBC 具有最显著
              细胞的功能状态。酸性环境下Teff的增殖能力和细                          的代谢异质性，其中基底样亚型依赖谷氨酰胺代谢
              胞毒性显著削弱，同时促进Treg和TAM的免疫抑制                         维持能量供应，产生的α⁃酮戊二酸可促进 Treg 分
              功能  ［25-26］ 。此外，肿瘤分泌的脂质代谢产物，如花生                   化；而MSC样亚型则通过高活性的丝氨酸合成通路
              四烯酸及其衍生物 PGE2、白三烯等通过与 EP 受体                       影响 NK 细胞的功能成熟。值得注意的是，不同亚
              结合调控免疫反应，抑制 CD8 T 细胞的抗肿瘤活                         型中 CAF 通过代谢物交换（如乳酸、丙酮酸）重塑免
                                          +
              性，并增强Treg和MDSC的免疫抑制作用               ［27］ 。同时，     疫细胞代谢图谱：在Luminal型乳腺癌中CAF分泌的
              这些代谢废物还通过激活关键的信号通路诱导免                             酮体可促进肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating
              疫抑制相关因子的分泌，进一步加剧肿瘤免疫逃                             lymphocyte，TIL）凋亡，而 TNBC 中 CAF 通过外泌体
              逸，形成支持肿瘤生长的免疫抑制 TME。此外，代                          传递的 miR⁃150 则抑制树突状细胞的抗原提呈能
              谢产物的积累反过来驱动肿瘤代谢的进一步重编                             力。这些亚型特异的代谢⁃免疫交叉对话为精准免
              程，构建了一种代谢与免疫协同失调的正反馈循                             疫治疗提供了新靶点，如针对 Luminal 型的 PDK4
              环。这一动态网络不仅促进了乳腺癌的侵袭和转                             抑制剂可逆转 T 细胞耗竭，而 TNBC 中 IDO1 阻断
              移能力，也为开发联合代谢和免疫靶向治疗提供了                            剂能有效恢复 NK 细胞杀伤活性。最新单细胞代
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