Page 40 - 《南京医科大学学报（自然科学版）》2026年第3期
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第46卷第3期
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             （immune checkpoint inhibitor，ICI），如抗程序性死亡受         TME随着肿瘤进展和治疗的干预发生改变，例如化
              体（programmed death⁃1，PD⁃1）/PD⁃L1和细胞毒性 T 淋         疗或免疫治疗可能导致代谢途径的重新分配和免
              巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T⁃lymphocyte⁃associated       疫浸润模式的重塑。因此，如何有效识别这种异质
              protein 4，CTLA⁃4）抗体在部分乳腺癌患者中表现出                   性，并在治疗中动态调整策略，是精准医学领域亟
              良好疗效    ［39-40］ 。然而，乳腺癌TME 的高度异质性和                待解决的问题。
              免疫抑制性，限制了免疫治疗的广泛应用。乳腺癌                                 生物标志物开发的不足及其在预测治疗反应
              亚型的免疫特征特异性进一步加剧了这一挑战，ER                           中的局限性，也限制了乳腺癌精准医学的实施。尽
              阳性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌的免疫浸润水平较                           管已有一些用于预测治疗反应的标志物被开发并
              低 ［41］ 。例如，通过对乳腺癌不同亚型 TIL 的分析发                    投入临床应用，例如 HER2 扩增状态用于选择靶向
              现，ER 阳性乳腺癌中 TIL 水平显著低于 TNBC，而                     治疗药物（如曲妥珠单抗），以及 PD⁃L1 表达水平用
              HER2 阳性乳腺癌尽管 TIL 水平较高，但其免疫逃                       于 ICI 的临床应用指导，但这些标志物在乳腺癌患
                            ［42］
              逸机制更为复杂 。此外，研究表明ER阳性乳腺癌                           者中的预测价值仍然有限             ［49］ 。代谢相关标志物和
              倾向于通过分泌TGF⁃β和IL⁃10抑制 Teff 的活性，同                   免疫相关标志物的开发则面临更大的挑战，其动态
              时通过上调 PD⁃L1 表达增强免疫抑制 TME 的形                       性和复杂性增加了标志物验证的难度。例如，乳酸
              成。针对HER2阳性乳腺癌的研究显示，HER2信号                         和脂质代谢衍生物尽管在肿瘤生物学中扮演重要
              通路的持续激活不仅与肿瘤增殖相关，还促进了免                            角色，但它们在体内的半衰期短，易受外界因素影
              疫逃逸   ［43］ 。一项研究表明，HER2 阳性乳腺癌患者                   响，其作为临床标志物的可靠性受到质疑。此外，
              在接受抗 PD⁃1/PD⁃L1 治疗时的反应率较低，可能                      当前的检测技术对于实时动态监测代谢与 TME 变
              与 TAM 的极化及 MDSC 的活跃有关           ［44-45］ 。此外，近     化的能力仍显不足。单细胞测序、多组学数据整合
              期研究报道了一种新型 HER2 阳性乳腺癌模型，其                         等先进技术尽管可以提供更高分辨率的代谢和免
              显示HER2可以切断免疫系统对癌细胞产生的异常                           疫特征分析，但其成本高、技术复杂和临床推广的
              DNA 的监测，强烈抑制重要免疫通路的激活，从而                          限制，使得这些技术尚未广泛应用于乳腺癌治疗的
              帮助肿瘤细胞逃避免疫监视              ［46］ 。为克服这些局限           实时监测 。
                                                                        ［50］
              性，联合代谢与免疫治疗的新策略正在迅速发展。                                 为了应对这些挑战，充分利用个体化基因组
              通过抑制 LDH、FASN 或其他代谢靶点，能够改善                        学、代谢组学等数据来设计精准治疗方案显得尤为
              TME 中的免疫抑制状态，并增强免疫治疗的效果。                          关键。通过基因组学分析，研究者可以识别与乳腺
              初步研究表明，这种联合策略不仅能够恢复 Teff 的                        癌发生、发展密切相关的基因突变和变异，这些基
              功能，还能重塑免疫 TME，使乳腺癌对 ICI 更加敏                       因变异不仅可作为肿瘤特异性的标志物，还能指导
              感。这种多靶点联合治疗为乳腺癌患者提供了新                             靶向药物的选择。例如，HER2 扩增状态已成为选
              的治疗选择，并为实现代谢与免疫精确干预的临床                            择曲妥珠单抗等靶向药物的重要依据。
              转化奠定了重要基础。                                             然而，仅依靠基因组学数据是远远不够的。乳
              3.2  精准医学的挑战                                      腺癌生物学行为的复杂性要求相关研究者将患者
                  高效识别癌症患者代谢和免疫特征的异质性                           的全基因组数据与代谢特征紧密结合，以制定更为
              是精准医学实施中的重大挑战之一。不同亚型乳                             个性化的治疗策略。代谢组学技术能够全面解析
              腺癌在代谢和免疫方面表现出显著异质性。这种                             乳腺癌细胞及其微环境中的代谢变化，揭示与肿瘤
              异质性不仅体现在不同亚型的细胞之间，也存在于                            进展和治疗反应密切相关的代谢标志物，如乳酸、
              同一亚型的患者肿瘤病灶内部，甚至在同一TME内                           脂质代谢产物等，不仅是肿瘤代谢重编程的直接反
              部的不同区域。肿瘤代谢和免疫状态会受到患者                             映，还能通过调控免疫细胞功能影响治疗效果。
              个体因素（如年龄、内分泌状态和共病）的显著影                                 因此，将全基因组数据与代谢特征相结合，可
              响，使得针对代谢和免疫特征的治疗策略难以“一                            以为临床医师提供更为全面、深入的肿瘤生物学信
              刀切”      。精准医学需要针对不同亚型和个体患                        息。通过多组学数据的整合分析，研究者可以识别
                   ［47-48］
              者开发差异化的治疗方案，而异质性大幅增加了治                            出那些既具有基因组学异常又伴随特定代谢改变
              疗设计和实施的复杂性。此外，TME的动态变化也                           的乳腺癌患者亚群，从而为这些患者量身定制治疗
              增加了精准医学的难度。乳腺癌的代谢特征和                              方案。例如，对于携带特定基因突变且代谢特征表
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