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第46卷第4期
               ·590 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


              1.3  线粒体肿瘤代谢物与肿瘤耐药                                重塑线粒体功能特异性响应不同情景下的代谢压
                  线粒体是TCA循环的核心场所，其中间产物连                         力或环境应激。例如，雄激素敏感的前列腺癌细胞
              接了不同的生物合成代谢路径。TCA 循环中酶的                           中 Drp1（Ser616）磷酸化降低和OPA1蛋白表达上调
              遗 传 改 变 ，如 富 马 酸 水 合 酶（fumarate hydratase，        共同维持线粒体网络完整，保障OXPHOS 效率促进
              FH）、琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）           肿瘤进展    ［32］ 。肝癌中，HGF/Met 轴使 FIS1 磷酸化募
              和异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）的           集 Drp1 促进线粒体裂变，增强代谢灵活性，加速肿
              异常会导致“肿瘤代谢物”的异常积累，它们通过维                           瘤细胞侵袭      ［33］ 。另外，线粒体裂变作为线粒体自噬
              持底物供应、表观遗传修饰、氧化还原稳态为肿瘤                            的启动步骤，裂变产生的线粒体碎片更易被自噬
              细胞提供生长优势，促进肿瘤侵袭和耐药。随着研                            相关蛋白识别并清除，这一质量控制过程通过清
              究的深入，肿瘤代谢物在肿瘤耐药方面的作用逐渐                            除受损线粒体、缓解氧化应激压力来减少 ROS 造
              受到关注。                                             成的氧化损伤。显而易见的是，线粒体动力学与

                  化疗耐药方面，琥珀酸稳定 HIF⁃1α，诱导 TME                    OXPHOS、ROS 稳态、线粒体自噬存在紧密的功能耦
              向糖酵解和酸性转变，使蒽环类的弱碱性化疗药物                            合，共同构成肿瘤耐药的代谢基础。因此，靶向线粒
              失活。此外，超琥珀酸化修饰能够激活Nrf2通路，上                         体动力学相关因子可能成为癌症治疗的潜在方向。
              调GSH合成酶等抗氧化酶及药物失活酶，从而保护                                在化疗耐药方面，部分耐药细胞常表现为融合
                                             ［26］
              肿瘤细胞免受化疗诱导的氧化损伤 。2⁃羟基戊二                           加强，线粒体网格化增多。例如，在胃癌（gastric car⁃
              酸（2⁃hydroxyglutarate，2⁃HG）在 IDH 突变胶质瘤中            cinoma，GC）中，肿瘤细胞重塑 TME，激活间充质干
              通过上调干细胞因子NANOG 赋予对组蛋白去乙酰                          细胞（mesenchymal stem cell，MSC）的 RhoA/ROCK1
              化酶抑制剂的耐药性，并增加 DNA 损伤应答系统                          信号通路，促进线粒体由基质向癌细胞转移，增强
             （DNA damage response，DDR）的活性，介导替莫唑胺                线粒体融合、降低细胞自噬，从而诱导奥沙利铂耐
              抵抗 。                                              药 ［34］ 。此外，线粒体裂变参与顺铂诱导的自噬清除
                  ［27］
                  免疫耐药方面，琥珀酸通过 SUCNR1 受体激活                      机制，减少细胞色素 C、ROS 等促凋亡分子产生，促
              肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophage，             进耐药细胞生存。
              TAM）向 M2 型极化，分泌白细胞介素（interleukin，                      在免疫耐药中，一方面，线粒体裂变下调MHC⁃Ⅰ
              IL）⁃10、转化生长因子（transforming growth factor，         抗原表达，减弱癌细胞的免疫原性，从而导致T细胞
              TGF）⁃β等免疫抑制因子，抑制T细胞功能                ［28］ 。2⁃HG   的细胞活性降低        ［35］ 。另一方面，线粒体自噬终止以
              通过抑制 TET（ten⁃eleven translocation）酶导致肿瘤           及线粒体介导的 OXPHOS 和 FAO 减弱，导致蛋白
                                        ［29］
              抗原基因沉默，加剧免疫逃逸 。                                   合成和能量代谢不足，加剧 T 细胞耗竭。此外，抑
                  靶 向 耐 药 方 面 ，在 难 治 性 AML 中 ，IDH2 的            制 E26 转化特异性转录因子 ELK3 可能通过线粒体
              Q316E/I319M 突变改变恩西地平结合位点，导致肿                      裂变介导的超氧化物积累促进自然杀伤（natural
              瘤细胞对恩西地平的抗性            ［26］ 。IDH1/IDH2突变经常        killer，NK）细 胞 对 三 阴 性 乳 腺 癌（triple ⁃ negative
              共存，在靶向IDH治疗的案例中，单一IDH抑制剂的                         breast cancer，TNBC）细胞的杀伤效应，逆转部分免
              使用会导致未受抑制IDH 亚型的生长优势                  ［30］ ，但联    疫耐药 。
                                                                      ［36］
              合使用两种抑制剂又面临毒性和药物相互作用的                                  靶向耐药方面，在 FLT3 抑制剂耐药的 AML 细
              风险，仍需探索更安全有效的靶向策略。                                胞中，Drp1介导线粒体裂变，减少FLT3蛋白在线粒

              1.4  线粒体动力学与肿瘤耐药                                  体膜上的聚集，同时激活下游 RAS/MAPK 通路，绕
                  线粒体是动态细胞器，线粒体动力学是指线粒                          开 FLT3 抑制剂的靶点抑制，形成耐药               ［37］ 。在仑伐
              体融合与裂变的动态平衡过程。外膜蛋白MFN1/2、                         替尼耐药的 HCC 中，BNIP3 通过介导线粒体自噬的
              内膜蛋白 OPA1 介导线粒体融合，维持膜电位和呼                         超激活，调节 AMPK⁃ENO2信号通路，将能量生产从
              吸链复合物的稳定，从而提升 OXPHOS 效率；动力                        OXPHOS转向糖酵解，持续维持耐药HCC细胞的生
              相关蛋白 Drp1 和裂变蛋白 FIS1 协同驱动线粒体裂                     存优势 。
                                                                      ［38］
              变，使受损线粒体片段进入自噬途径，保证线粒体                                 线粒体动力学与 OXPHOS、ROS 稳态共同构成
              质量控制，维持 ROS 稳态，从而避免凋亡                ［31］ 。线粒     复杂的交互网络，肿瘤细胞不同的动力学表型借此
              体动力学紊乱表现为融合或裂变的异常偏向，通过                            网络增强代谢适应、减弱免疫杀伤、调控线粒体自噬，
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