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第46卷第4期
·592 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月
2.2 髓系白血病 NSCLC 在对 TKI 出现耐药性之前，会转变为可逆的
髓系白血病是源于造血干细胞和祖细胞克隆 药物耐受持久细胞（drug⁃tolerant persister cell，DTP）
性异常的恶性肿瘤。慢性髓系白血病（chronic my⁃ 状态，其表现出 OXPHOS 活性增加和脂肪酸代谢
eloid leukemia，CML）患者虽常受益于TKI，但一旦转 上调，并显著依赖 GSH 与 NADPH 代谢维持 ROS 稳
为急性期，患者生存率将急剧下降。对于 AML，患 态 ［53］ 。例如，获得性 EGFR⁃TKI 耐药肺癌细胞的生
者尽管可接受“7+3”诱导疗法，甚至干细胞移植等 长依赖谷氨酰胺，使用谷氨酰胺酶（glutaminase，
治疗，但预后仍不佳。 GLS）抑制剂靶向抑制谷氨酰胺代谢，可有效杀伤耐
白血病干细胞（leukemia stem cell，LSC）和耐药 药细胞。研究表明，缺氧条件下的实体肿瘤表现出
细胞的存在是髓系白血病难以治愈的主要原因之 对化疗或免疫治疗的抵抗，而间歇性缺氧引起的线
一。髓系白血病的恶性转化及治疗耐药伴随显著 粒体代谢损伤增加了NSCLC中ROS依赖的HIF⁃1α/
的代谢重塑，主要表现为OXPHOS 活性增强。正常 LAP复合体的稳定性，导致化学⁃免疫耐药 ［23］ 。除代
造血干细胞依赖糖酵解供能，而CML LSC中TCA循 谢重编程外，线粒体裂变增强也被认为有助于增强
环通量和线粒体呼吸显著增强，部分是通过 SIRT1/ 肿瘤细胞的活性与抗凋亡能力。Wu 等 ［54］ 发现，作
AMPK/PGC⁃1α通路实现的。AML LSC 代谢活性较 为 NSCLC 细胞中肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配
［48］
低，甚至无法动员糖酵解，只能依赖OXPHOS 。进 体（TNF⁃related apoptosis⁃inducing ligand，TRAIL）的
一步研究中，Forte 等 ［49］ 证明骨髓间充质干细胞 增敏剂，木犀草素可通过增强Drp1介导的线粒体裂
（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）通 过 变，提高对 TRAIL 治疗的敏感性，提示线粒体动力
OXPHOS、TCA 循环和 GSH 依赖性抗氧化防御支持 学在NSCLC治疗抵抗中的重要作用。
LSC，促进白血病形成和化学耐药性。AML 高表达 针对这些机制，靶向NSCLC线粒体代谢的策略
CD39，通过调节 P2RY13⁃cAMP⁃OXPHOS 轴驱动阿 正 逐 步 被 开 发 。 OXPHOS 抑 制 剂 HP661、IACS ⁃
糖胞苷耐药 ［10］ 。类似地，部分AML LSC会通过谷氨 010759 已在肺癌模型中显示出抑制耐药细胞生长
酰胺分解参与TCA循环，维持OXPHOS水平，进一步 的能力，同时还增强了 MEK 抑制剂的治疗效果 ［55］ 。
巩固其耐药特性 ［50］ 。线粒体代谢还通过低 ROS 环 APR⁃246通过抑制NRF2/SLC7A11/GSH轴使线粒体
境保护 LSC 免受氧化应激损伤，同时促进抗凋亡 ROS生成增多，从而逆转NSCLC对顺铂的耐药 。
［56］
蛋白 BCL⁃2 的过表达 ［39］ 。此外，基质细胞与 AML
3 线粒体靶向治疗策略
细胞间的线粒体转移以及药物外排泵都依赖高活
［51］
性OXPHOS提供的ATP，从而加剧耐药 。 随着对线粒体代谢在肿瘤耐药中作用机制的逐
针对耐药细胞对 OXPHOS 的依赖性，研究人员 步了解，靶向其关键节点的治疗策略逐渐成为逆转耐
已开始探索新的对策。BCL⁃2抑制剂维奈托克通过 药的研究热点。肿瘤细胞通过调节OXPHOS、ROS平
干扰线粒体呼吸链间接抑制 OXPHOS，但其疗效可 衡、代谢物积累异常及线粒体动力学失衡等多种途径
能部分依赖ATF4介导的应激反应 ［52］ 。替加环素通 来实现生存优势，而这些代谢特征恰恰为治疗提供了
过抑制 mtDNA 编码的线粒体 ETC 复合物亚基的合 靶点。因此，靶向这些特定的线粒体代谢特征，成为
成，削弱OXPHOS以靶向消除LSC。尽管部分药物在 特异性消除耐药细胞亚群的新型治疗方向。
应用中面临安全性和疗效稳定性挑战，研究人员仍希 3.1 靶向OXPHOS
望通过不同的靶向策略或联合疗法来增强疗效。 靶向 OXPHOS 或联合标准治疗可特异性消除
2.3 NSCLC 耐药细胞，延长癌症患者的生存时间，目前多种
NSCLC 是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的 OXPHOS 抑制剂已经进入临床应用。二甲双胍和
85%，相关死亡率居高不下。尽管目前已广泛应用化 IACS⁃010759 都是复合物Ⅰ的抑制剂，这两种药物
疗、靶向治疗、免疫治疗等策略以改善NSCLC患者的 通过靶向 OXPHOS 在多种癌症中的治疗作用得到
生存预后，但发生的严重耐药制约了其长期疗效。 了体外和体内临床前研究的支持。二甲双胍通过
研究表明，NSCLC 细胞在治疗应激下，通过重 p38/MAPK 途径促进 NK 细胞毒性，增强抗 PD⁃1 药
构线粒体功能来获得生存优势。NSCLC 细胞可通 物对黑色素瘤的疗效 ［57］ 。IACS⁃010759 则是靶向
过增强 OXPHOS、调节 ROS 稳态、调节凋亡信号转 OXPHOS 发挥效用。在套细胞淋巴瘤中，IACS ⁃
导及代谢重编程来缓解治疗压力，从而诱导耐药。 010759和依鲁替尼联合增强细胞毒性反应，逆转耐
