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第46卷第4期
·588 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月
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化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）活跃 疗的适应，是耐药性形成的关键因素 。
的细胞亚群更容易在化疗压力下存活，这种代谢异 1.1 OXPHOS激活与肿瘤耐药
质性的形成通常与线粒体功能的改变密切相关 ， OXPHOS 途径通过电子传递链、ATP 合酶提供
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线粒体代谢可塑性在提高癌细胞的生存能力中起 生物能量和参与大分子合成，在支持肿瘤细胞增殖
重要作用。作为细胞的能量和代谢中心，线粒体通 和协调肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）
过调控三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）、 方面起关键作用。尽管Warburg效应强调肿瘤代谢
OXPHOS和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）等 偏向糖酵解，但近期研究表明癌细胞通过激活多
代谢途径，为肿瘤细胞的快速增殖提供ATP和生物 条致癌信号通路来增强 OXPHOS 获得生存优势。
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合成前体。线粒体还是细胞内活性氧（reactive oxy⁃ 例如，在白血病干细胞 或胰腺癌 KRAS突变细胞
gen species，ROS）的主要来源，ROS的积累不仅促进 中 ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1⁃α
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缺陷基因的积累，还能激活某些致癌信号通路，导 （peroxisome proliferator⁃activated receptor⁃γ coactiva⁃
致细胞异常增殖。与此同时，线粒体代谢通过合成 tor⁃1α，PGC⁃1α）或线粒体转录因子 A（mitochondrial
烟酰胺腺漂呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinu⁃ transcription factor A，TFAM）的上调导致代谢模式转
cleotide phosphate，NADPH)、谷胱甘肽（glutathione， 向 OXPHOS，促进肿瘤生长。而耐药肝细胞癌（he⁃
GSH）等分子维持氧化还原稳态，支持肿瘤在缺氧或 patocellular carcinoma，HCC）细胞中，抑制TFAM可通
营养匮乏的条件下存活；其代谢中间产物（如乙酰 过激活AMP 活化蛋白激酶（AMP⁃activated protein
辅酶 A、α⁃酮戊二酸）可作为表观遗传修饰的底物， kinase，AMPK）降低OXPHOS活性，从而恢复其对阿
在肿瘤发生发展过程中发挥作用。另外值得注意 霉素和索拉非尼的敏感性 。这些研究表明，线粒体
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的是，线粒体动力学改变作为线粒体适应应激过程 OXPHOS在肿瘤耐药性形成中起重要作用。
的一部分也与肿瘤耐药性密切相关。这些发现揭示 在化疗耐药中，OXPHOS 的激活使肿瘤细胞能
了线粒体代谢在肿瘤发生、发展及耐药中的多维度 够利用脂肪酸、谷氨酰胺等替代底物维持能量稳
调控作用。Warburg 效应表明肿瘤细胞偏向糖酵 态，同时通过增强抗氧化防御，降低化疗药物引起
解途径供能，但近年来研究发现，在某些肿瘤细胞 的氧化损伤。在 v⁃Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物
亚型中，OXPHOS 在细胞增殖和生存中占主导地 B（v ⁃ Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，
位。肿瘤细胞从糖酵解向 OXPHOS 表型转换，通 BRAF）和神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物
过增加 ATP 生成、增强药物外排泵功能等而导致耐 （neauoblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）
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药 。还有研究表明，线粒体 DNA（mitochondrial 突变的黑色素瘤中，MITF/PGC1α轴与SIRT1协同上
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DNA，mtDNA）突变可通过改变电子传递链（electron 调OXPHOS活性，介导化疗耐药 。Aroua等 ［10］ 通过
transport chain，ETC）复合体功能，激活核因子（nucle⁃ 体内外急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，
ar factor，NF）⁃κB等促生存通路 。此外，线粒体代谢 AML）细胞系和患者样本研究发现，CD39/P2RY13/
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产物通过表观修饰重塑增强肿瘤侵袭性 。这些发 cAMP/OXPHOS 信号轴通过细胞外ATP代谢重编程
现提示，靶向线粒体代谢可能成为逆转耐药的新策略 驱动阿糖胞苷耐药。mtDNA 突变通过改变 ETC功
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之一。 能，直接诱导铂类药物耐药 。
文章讨论线粒体代谢在肿瘤发生发展中的最 在免疫耐药方面，OXPHOS 依赖调节性 T 细胞
新进展，重点介绍其在肿瘤耐药中的作用，并列举 （regulatory T cell，Treg）和髓系抑制细胞（myeloid⁃de⁃
几种肿瘤耐药细胞中典型的线粒体代谢特征。最 rived suppressor cell，MDSC）在 TME 中扩增，通过代
后概述现有的靶向线粒体代谢的药物，并总结基于 谢资源竞争抑制效应 T 细胞的杀伤效应和增殖，同
线粒体代谢靶向治疗肿瘤的策略。 时高 OXPHOS 的肿瘤细胞消耗局部氧气及营养物
质进一步加剧免疫抑制。抗程序性细胞死亡蛋白1
1 线粒体代谢在肿瘤耐药中的作用机制
（programmed cell death protein 1，PD⁃1）/程序性细
线粒体代谢在癌细胞耐药过程中发挥着核心 胞死亡蛋白配体 1（programmed cell death ligand 1，
作用，主要通过增强 OXPHOS、调控 ROS 水平、促进 PD⁃L1）及抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cyto⁃
肿瘤代谢物的积累以及调节线粒体动力学等机制 toxic T⁃lymphocyte⁃associated antigen 4，CTLA⁃4）抗
相互协作，诱导癌细胞对化疗、靶向治疗和免疫治 体耐药的黑色素瘤和非小细胞肺癌（non⁃small cell
