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第46卷第4期 梅健文，马 啸，王朝霞. 线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展［J］.
2026年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：587-597 ·589 ·

lung cancer，NSCLC）中，肿瘤细胞OXPHOS活性显著 活AMPK，促进线粒体生物合成，这一过程是产生化
升高，维持能量供应，帮助肿瘤细胞逃避免疫杀 疗耐药的关键因素之一。耐药细胞通过代谢重编
伤 ［11］ 。Treg 在低糖高乳酸环境中通过Foxp3介导代 程和抗氧化系统重塑，调控 ROS 水平来获得耐药
谢表型转变，促进 OXPHOS，维持免疫抑制。M2 型 性。例如，EGFR⁃酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine ki⁃
巨噬细胞通过高OXPHOS 活性促进免疫耐受，并募 nase inhibitor，TKI）耐药细胞可通过PINK1介导线粒
集 Treg 抑制抗肿瘤免疫 ［12］ 。肿瘤相关中性粒细胞 体自噬，从糖酵解转向OXPHOS，使线粒体产生更多
通过 c⁃Kit 信号上调线粒体复合物Ⅰ/Ⅳ表达，增强 ATP 和 ROS，同时又增强 Nrf2 通路活性和 GSH 代谢
［13］
OXPHOS活性，抑制肿瘤浸润淋巴细胞的功能 。 以降低氧化损害 ［18］ 。类似地，胶质母细胞瘤干细胞
对靶向治疗的耐药中，OXPHOS 的增强通过激 （glioblastoma stem cell，GSC）通过 PHB⁃PRDX3 轴抑
活代偿性信号，如BRAF抑制剂诱导的PGC⁃1α介导 制线粒体 ROS 的产生，维持癌细胞存活 ［19］ 。因此，
线粒体生物合成 ［14］ 、表皮生长因子受体（epidermal 线粒体代谢中的 ROS 平衡可能成为逆转耐药的突

growth factor receptor，EGFR）耐药相关的AXL（anexe⁃ 破口之一。
lekto）信号转导等 ［15］ ，促使细胞绕过靶向通路的封 在化疗耐药中，顺铂耐药细胞可通过增强线粒体
锁，维持肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）特性。 代谢激活Nrf2/GSH抗氧化系统，促进GSH、超氧化物
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）也是当 歧化酶等表达降低ROS水平，从而抵御药物诱导的
前研究的一大热点。Del Vecchio 等 ［16］ 通过共培养 DNA损伤，并上调抗凋亡蛋白（如Bcl⁃2），抵抗细胞杀
［20］
乳腺癌细胞（breast cancer cell，BCC）和脂肪干细胞 伤 。黑色素瘤耐药细胞依赖高OXPHOS活性维持
［21］
（adipose⁃derived stem cell，ASC）发现，ASC通过线粒 ROS稳态，激活PI3K/Akt/mTOR通路促进生存 。
体转移重塑肿瘤细胞代谢，在缺氧条件下下调缺 在免疫耐药中，TME 中线粒体 ROS 通过诱导
氧诱导因子（hypoxia⁃inducible factor，HIF）⁃1α并增 PD⁃L1 表达或抑制 T 细胞浸润，削弱免疫检查点抑
强 OXPHOS 驱动的 ATP 合成，促进 ABC 转运蛋白 制剂的疗效。有证据表明，ROS 可能损伤 mtDNA，
介导的 MDR。因此，有研究者通过构建纳米平台 胞质中的 mtDNA 通过环状 GMP⁃AMP 合酶⁃干扰素
诱导线粒体功能障碍降低 ATP水平，抑制P⁃糖蛋白 基因刺激因子⁃干扰素上调 PD⁃L1 表达导致免疫逃
（P⁃glycoprotein，P⁃GP）的药物外排功能，从而逆转阿 逸 ［22］ 。另外，间歇性缺氧下，OXPHOS 活性受损，而
霉素耐药 。 增加的 ROS 促进 HIF⁃1α/CCAAT 增强子结合蛋白β
［17］
OXPHOS激活通过重编程肿瘤细胞代谢维持能 轴不仅诱导ABCB1/ABCC1药物外排泵的表达，使肿
量供应，还通过增强抗氧化防御、重塑TME、激活代 瘤获得化疗抵抗，同时抑制ABCA1转运蛋白，减少免
［23］
偿通路、介导免疫耐受等在肿瘤耐药性形成中发挥 疫激活剂的释放，削弱T细胞的免疫杀伤作用 。
关键作用。因此，靶向OXPHOS 有望成为逆转耐药 靶向耐药方面，在Fms样酪氨酸激酶3（Fms⁃like
的新型策略。 tyrosine kinase 3，FLT3）抑制剂耐药的 AML 中，ROS
1.2 ROS与肿瘤耐药 可直接攻击 FLT3 基因导致其突变，但非 FLT3 依赖
ROS 主要由线粒体呼吸链和 NADPH 氧化酶产 的旁路信号激活才是耐药关键，ROS 调控 RAS/
生，参与细胞信号转导和稳态调控。在 TME 中， MAPK、PI3K/Akt/mTOR等通路绕开FLT3抑制、维持
ROS的生成与清除失衡会导致氧化应激，引发DNA 代谢水平、重塑骨髓微环境及抗细胞凋亡，通过多
损伤及促癌信号通路的激活，从而驱动肿瘤的发 维度机制协同导致耐药 ［24］ 。另外，AML中GSH过氧
生、转移和耐药。ROS 的作用呈现出“双刃剑”效 化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）抑制诱导

应：低浓度 ROS 通过激活转录因子（如 NF⁃κB、Nrf2 铁死亡，但线粒体 ETC 依赖的辅酶 Q 再生系统通过
［25］
等），增强抗氧化防御，帮助癌细胞维持代谢适应性 中和脂质过氧化，维持细胞存活 。
和抗凋亡能力。相反，过量的ROS则会诱导氧化损 ROS 在肿瘤耐药中扮演着调控枢纽的角色，耐
伤，触发凋亡或铁死亡。 药细胞通过抗氧化系统活性增强和代谢重编程动
耐药癌细胞通过增强 ROS 清除系统活性以降 态调节 ROS 水平，使 ROS 成为参与氧化还原稳态、
低细胞内ROS水平，从而使其能够在化疗过程中存 抗凋亡及免疫抑制等进程的关键信号分子。因此，
活。线粒体代谢是ROS的重要来源，高OXPHOS活 ROS 稳态构成了多种耐药机制的共同基础，提示其
性增加耐药癌细胞中的ROS水平，ROS通过间接激 作为综合治疗靶点的重要潜力。