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第46卷第4期 梅健文，马 啸，王朝霞. 线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展［J］.
2026年4月 南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：587-597 ·591 ·

将多种耐药机制紧密连接。深入了解线粒体动力学 略的巨大潜力。
也许能够克服目前治疗针对单一靶点的局限性。 2.1 乳腺癌
1.5 线粒体介导的CSC与肿瘤耐药 乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因
CSC是一类具有自我更新和分化能力的细胞亚 之一。虽然化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治
群，耐药细胞在 CSC 中广泛存在，其主要的代谢特 疗等多种治疗策略的应用，改善了乳腺癌的预后，
征是 OXPHOS 增加。作为维持细胞能量供应和支 但耐药问题仍广泛存在。近年来，线粒体代谢在乳
持自我更新的核心，线粒体在CSC 的代谢和耐药中 腺癌发生与耐药中的作用受到关注，不同表型和基
起着至关重要的作用。 因型的乳腺癌可能依赖不同的产能途径。研究显
与非 CSC 相比，CSC 在各种癌症中具有不同的 示，肿瘤坏死因子受体相关蛋白 1（TNF receptor⁃
代谢状态。这些细胞通过代谢重编程支持其干性 associated protein 1，TRAP1）等因子通过增强线粒体
特性，这对耐药的形成至关重要。CSC 常依赖 OXPHOS 来促进乳腺癌细胞存活，MCF⁃7 乳腺癌细
OXPHOS 提供能量，抑制 OXPHOS 会使 CSC 暂时进 胞（激素受体阳性）中，雌激素可诱导 COX7RP 蛋白
入凋亡状态并对化疗变得敏感 ［39］ 。上调的OXPHOS 上调，增强线粒体 OXPHOS 活性，同时降低缺氧条
水平促进ROS产生，借助HIF⁃1α的积累维持CSC的 件下的 ROS 水平，调节代谢物生成，促进肿瘤存活
［43］
高代谢特征。而在细胞应激条件下，ROS 的生成可 和耐药性形成 。
能导致 DNA 损伤，这时 CSC 通过激活 DNA 修复途 TNBC 是乳腺癌中最具侵袭性的一种类型，缺
［40］
径，诱导DNA合成，从而介导化疗耐药 。 乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体
CSC 暴露于抗肿瘤药物后富集，利用高能量供 （progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2
给存活并表现出化疗耐药，可诱导癌症复发。研究 （human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表
发现靶向急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic 达。化疗是目前的标准疗法，然而，超过30%的TNBC
leukemia，ALL）中的线粒体 OXPHOS 可以特异性地 患者在治疗后3年内复发，近一半患者治疗后存在
消除CSC，并延缓耐药性的获得。PGC⁃1α作为线粒 残留肿瘤负荷。TNBC 中线粒体代谢的改变，如代
体生物发生的关键调节因子，已被证明可增强卵巢 谢重编程、抗氧化失衡等，是促进耐药性产生的重
癌的干细胞样特征，导致细胞对顺铂产生耐药性。 要机制。研究发现，TNBC 干细胞的化疗耐药与
在 HCC 中，同源盒转录因子 NANOG 的过表达通过 OXPHOS 的活性增加密切相关。MDA⁃MB⁃231 和
激活 FAO 诱导索拉非尼耐药 ［41］ 。线粒体自噬在 SUM159⁃PT等TNBC细胞系对化疗药物的持续耐药
CSC介导的耐药也发挥着重要作用。在口腔鳞状细 与其线粒体代谢的增强密切相关，其中丙酮酸代谢
胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中，具有 是 TNBC 产生耐药的重要条件。一方面，丙酮酸代
CSC 特征的 CD44 /ABCB1 /ADAM17 细胞通过调节 谢增强OXPHOS 活性，抵抗化疗药物毒性；另外，丙
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线粒体自噬表现出耐药性 ［42］ 。此外，BNIP3/nix介导 酮酸通过乳酸脱氢酶A生成乳酸，增强TNBC肿瘤对
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的线粒体自噬诱导结直肠癌CSC化疗耐药，BNIP3L 抗 PD⁃1 免疫疗法的反应 。此外，对阿霉素耐药的
沉默可阻止线粒体自噬并增加阿霉素治疗的敏感 TNBC 细胞会过度表达磷酸戊糖途径限速酶葡萄糖⁃
性。这些研究表明，线粒体的生物活动并不单一发挥 6⁃磷酸脱氢酶，产生NADPH 并增加GSH的合成，以
作用，靶向线粒体代谢途径、线粒体动力学及其在 降低化疗引起的ROS积累和 DNA 损伤 ，这种代谢
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CSC中的功能，可能为治疗耐药性肿瘤提供新策略。 适应甚至会增强TNBC细胞的免疫逃逸能力。
鉴于此，靶向线粒体代谢可能为改善 TNBC 疗
2 线粒体代谢在不同癌种耐药中的作用特点
效提供新方向。线粒体丙酮酸载体抑制剂UK⁃5099
虽然线粒体代谢参与了肿瘤耐药的形成，但由 被发现能有效降低OXPHOS水平并恢复TNBC细胞
于不同类型肿瘤的遗传背景与 TME 的差异，线粒 对化疗药物的敏感性 ［46］ 。此外，靶向OXPHOS 及联
体代谢的变化在不同癌种中呈现出显著的异质 合用药策略显示出巨大的治疗潜力。化疗后使用
性——这种从“共性机制”到“个性特征”的过渡，揭 IACS⁃010759（一种线粒体呼吸链靶向药物）的序贯治
示了代谢重塑的复杂性，也为个性化精准治疗提供 疗方案，可以增强对TNBC的疗效。而IACS⁃010759
了突破口。下面介绍几种肿瘤耐药过程中线粒体 与 CDK4/6 抑制剂帕博西尼或激酶抑制剂卡博替尼
［47］
代谢独特的适应性改变，以展现靶向线粒体治疗策 联合使用，可协同杀死化疗耐药的TNBC细胞 。