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第46卷第4期                  梅健文，马     啸，王朝霞. 线粒体代谢在肿瘤耐药中的研究进展［J］.
                  2026年4月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：587-597                       ·593 ·


                药 ［58］ 。Baran 等 ［59］ 发现 IACS⁃010759 联合 L⁃天冬酰      下调 c⁃Myc 并减少谷氨酰胺分解酶的表达，也对
                胺酶，通过抑制OXPHOS 和谷氨酰胺代谢协同杀伤                         SDH缺陷细胞有选择性杀伤作用 。2⁃HG的积累可
                                                                                              ［65］
                耐药ALL细胞。还有研究表明IACS⁃010759联合放                      以通过抑制突变的IDH来克服。靶向IDH突变联合
                疗可消灭 NSCLC 中 PD⁃1 耐药肿瘤         ［60］ 。VLX600 降     表观遗传治疗可逆转耐药性。恩西地平（AG⁃221）是
                低 HCT116 细胞的耗氧率，抑制复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的                       一种选择性 IDH2 抑制剂，通过抑制突变 IDH2 酶活
                活性，导致线粒体功能障碍和糖酵解依赖，是对抗伊                           性，减少 2⁃HG 的积累，恢复α⁃KG 依赖性表观遗传
                马替尼耐药的有效策略           ［61］ 。此外，高水平的醛脱氢             酶，治疗恩西地平耐药的 AML             ［66］ 。线粒体抑制剂
                酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）在许多癌症中被             CPI⁃613 是一种脂酸类似物，靶向 TCA 循环丙酮酸
                认为是促进干细胞特性和化疗耐药的关键因素。                             脱氢酶和α⁃酮戊二酸脱氢酶复合物，降低化疗耐药
                ALDH1A 家族选择性抑制剂 ALDH1Ai 靶向卵巢                      细胞的线粒体代谢活性，Udumula 等             ［67］ 的研究展示
                CSC，可上调线粒体解偶联蛋白，抑制 OXPHOS 活                       了CPI⁃613对耐药性卵巢肿瘤的转化潜力。CPI⁃613
                性，介导CSC坏死凋亡        ［39］ 。这种策略为卵巢癌的治               还应用于复发或难治性 AML 的治疗，可以使 AML
                疗提供了新方向。线粒体蛋白酶复合物复合体                              细胞对阿糖胞苷和米托蒽醌敏感。一碳（ C）代谢提
                                                                                                       1
                负责降解错误折叠的线粒体蛋白，以维持线粒体                             供甘氨酸和四氢叶酸甲基供体，参与核苷酸合成，其
                的蛋白质稳态。线粒体酪蛋白水解酶 P 激动剂                            关键酶 SHMT1/2 抑制剂，包括 AGF291、AGF320 和

                TR⁃107可激活线粒体蛋白降解系统，破坏OXPHOS                       AGF347，表现出抑制肿瘤干性和耐药性的效果                    ［68］ 。
                的代谢稳态，诱导铁死亡，并恢复耐药结直肠癌对                            最近一项研究报道，维生素 C 通过干扰 KRAS 突变
                            ［62］
                化疗的敏感性 。                                          结肠癌中 PDK1 介导的丙酮酸脱氢酶（pyruvate de⁃
                3.2  靶向线粒体氧化还原平衡                                  hydrogenase，PDH）磷 酸 化 来 调 节 PDH 的 活 性 和
                    在癌症治疗中，传统的化疗药物如5⁃氟尿嘧啶                         TCA 循环，表明它在 EGFR 抗体治疗耐药的临床管
                                                                                ［69］
                和顺铂通常通过依赖ROS机制来杀死癌细胞。ROS                          理中有潜在应用 。
                的积累会引起细胞损伤，进而诱导癌细胞死亡。然
                                                                  4  小结与展望
                而，ROS 水平的过度增加也可能导致癌细胞适应并
                产生耐药性，这为治疗带来挑战。SMIP004⁃7 靶向                           线粒体是细胞生存发展的关键参与者，是协调
                NADH，能够通过增加ROS水平来提升PD⁃1免疫疗                        细胞呼吸、TCA 循环和氧化还原稳态的生物能量和
                法对 TNBC 的治疗效果        ［63］ 。通过合理调控 ROS 水           物质合成中心。肿瘤耐药作为肿瘤细胞在应激条
                平，可以更好地破坏癌细胞并逆转治疗耐药。三苯                            件下生存的一种适应性策略，显然与线粒体代谢相
                基膦衍生物通过抑制复合体Ⅰ和Ⅲ引发脂质过氧                             关途径关系密切。最新研究表明，耐药肿瘤细胞中
                化，同时破坏 GSH 代谢，诱导氧化应激。耐药细胞                         线粒体代谢相关的各种机制并非简单平行关系，而
                通常依赖 GSH/Trx 系统清除 ROS，Kloepping 等        ［64］ 研   是构成了一个紧密联系、相互反馈的协同网络，深
                究表明，在黑色素瘤中，三苯基膦可通过联合 GSH                          入解析这些机制间的调控关系将是揭示耐药性全
                合成抑制剂 BSO 或硫氧还蛋白还原酶抑制剂 AUR                        貌的关键步骤。文章介绍了在耐药中几种主要的
                靶向线粒体代谢，通过削弱抗氧化防御、增强脂质                            线粒体代谢改变的作用，还总结了若干靶向线粒体
                过氧化，介导细胞死亡，从而逆转耐药。此研究还                            代谢途径的新型治疗方法，包括已经进入Ⅲ期临床
                提出了优化药物递送的方法，通过热敏水凝胶作为                            试验的药物。毫无疑问的是，靶向线粒体是一种有
                递送载体提高肿瘤部位的药物浓度，确保ROS增加                           前景的治疗途径和克服耐药的策略。
                的可控性，这种药物递送策略的优化有望进一步提                                但未来的研究仍面临一些挑战，尽管研究已逐
                升抗癌治疗的有效性。                                        步揭示 OXPHOS 增强、ROS 稳态调控及代谢物积累

                3.3  靶向线粒体代谢物                                     对耐药性的产生有明显作用，但驱动耐药细胞高
                    线粒体代谢物在肿瘤发生发展中扮演关键角                           OXPHOS 状态的关键信号轴尚未完全阐明，在不同
                色，靶向这些代谢产物及合成通路已经展现出巨大                            癌种、治疗应激条件下的动态调控模式仍需深入探
                潜力。缺乏 SDH 的细胞以谷氨酰胺代谢维持能量                          索。其次，线粒体重塑很大程度上依赖 TME 的变
                需求，GLS抑制剂BPTES和CB⁃839对其具有选择性                      化，还需深入解析TME与代谢之间的相互作用。这
                杀伤作用。类似地，溴结构域蛋白抑制剂 JQ1 通过                         将有助于开发针对特定微环境的靶向治疗策略。
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