Page 158 - 南京医科大学自然版
P. 158

第46卷第4期
               ·626 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


              信号提示肿瘤细胞密度高、增殖活跃，与肿瘤Ki⁃67                         SNF缺陷型鼻窦癌的重要分子特征，其突变率较高，
              指数高及核分裂活跃的特征一致。肿瘤细胞异型                             且与多种癌症的不良预后相关，包括相当比例的非
              性显著，并伴有Syn、CgA、INSM1等神经内分泌标志                      小细胞肺癌和高钙血症型卵巢小细胞癌。SWI/SNF
              物的表达，极易误诊为神经内分泌癌，但SMARCA4                         复合体通过调控染色质拓扑结构和基因表达，在维
              的表达缺失和SMARCB1表达保留证实了SMARCA4                       持基因组稳定性、调节细胞分化及抑制肿瘤发生中
              缺失性癌的诊断。                                          发挥核心作用       ［11-12］ 。本病例中，SMARCA4第8外显
                  鼻窦SMARCA4缺失性癌的组织形态缺乏特异                        子发生 c.1252C>T（p.Q418*）无义突变，导致蛋白翻
              性，在免疫组化初筛时往往仅表现为上皮和神经内                            译提前终止，BRG1蛋白完全缺失（免疫组化阴性），
              分泌标志物的表达，容易导致误诊。为此，需与以                            提示 SWI/SNF 复合体功能失活。此外，这种特异性

              下高侵袭性肿瘤进行鉴别：①鼻窦 SMARCB1/INI1                      突变与预后不良有关，因为类似的 SMARCA4 改变
              缺失性癌：主要以一致的基底样细胞为主，或以浆                            与非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤的生存率降低有
              细胞样细胞/横纹肌样细胞为主，偶尔呈现梭形细胞                           关。SMARCA4 缺失通过以下机制驱动肿瘤恶性表

              形态。然而，免疫组化显示肿瘤细胞 SMARCB1/                         型 ［13-15］ ：①染色质重塑失调：SMARCA4 缺失导致关
              INI1缺失，而保留SMARCA4/BRG1表达，这有助于与                    键基因（如 CDKN2A、TP53）的异常沉默或激活，引
              SMARCA4缺失性癌的鉴别。相比鼻窦SMARCB1缺                       发细胞周期紊乱与基因组不稳定性；②上皮⁃间质转
              失性癌，SMARCA4缺失性癌的病死率可能更高，且                         化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）激活：染
              中位年龄更低       ［9-10］ 。②NUT 癌：更常见于年轻人和              色质可及性改变可能上调 EMT 相关转录因子（如
              儿童，由单一未分化的基底样肿瘤细胞呈片状或巢                            SNAIL、ZEB1），增强肿瘤侵袭性；③化疗耐药性：
              状分布，核浆比高，核仁明显，常伴有坏死，部分病                           SMARCA4 缺失通过抑制 IP3R3 介导的线粒体钙信
              例表现为突然的鳞状分化。免疫组化通常显示鳞                             号通路，削弱化疗诱导的凋亡效应。值得注意的
              状表型，具有广谱上皮、p63、p40的表达。③横纹肌                        是，本病例同时检测到CTNNB1第3外显子c.134C>
              肉瘤：常见于头颈部，由不同分化阶段的横纹肌母                            T（p.S45F）错义突变，该突变可能通过抑制β⁃catenin
              细胞构成，细胞形态多样，呈圆形或梭形，排列方式                           磷酸化降解，导致β⁃catenin 异常稳定并持续激活
              可为束状、腺泡状或弥漫片状。免疫组化检测显示                            Wnt/β⁃catenin 信号通路     ［16- 18］ 。SMARCA4 失活与
              Desmin、MyoD1、myogenin 的表达，但部分横纹肌肉                 CTNNB1 突变共存现象在鼻窦 SMARCA4 缺失性癌
                                                                           ［3］
              瘤也会表达上皮标志物及神经内分泌标志物，尤其                            中偶见报道 ，两者可能具有协同致癌效应                    ［19］ 。动
              是Syn和CD56，易误诊为神经内分泌癌。④大细胞                         物实验表明，SMARCA4缺失与CTNNB1激活可共同
              神经内分泌癌：常呈现器官样结构，并伴有坏死，肿                           促进小脑髓母细胞瘤的发生              ［20］ ，其分子机制包括：
              瘤细胞体积较大，胞质丰富，染色质粗糙，核仁显著。                          ①β⁃catenin/SMARCA4 互作：突变型β⁃catenin 核聚
              其神经内分泌标志物的表达较其他肿瘤更为强烈且                            集后直接结合SMARCA4蛋白，增强Wnt靶基因（如
              弥漫，常见 P53 和 Rb 突变。在 Agaimy 等 报道的                  AXIN2、LEF1）转录    ［21- 22］ ；②染色质结构异常：SWI/
                                                   ［9］
              10 例鼻窦SMARCA4缺失性癌中，有6例最初被误诊                       SNF 复合体缺失导致染色质开放区域增加，使 Wnt
              为小细胞神经内分泌癌或大细胞神经内分泌癌。                             通路靶基因（如 MYC、CCND1）更易被异常激活                  ［23］ 。
              SMARCA4缺失性癌的神经内分泌标志物表达通常                          泛癌生存分析表明，SMARCA4/CTNNB1共突变组的
              为局灶弱阳性，结合 SMARCA4 表达缺失可明确鉴                        预后明显差于仅SMARCA4突变组。这种预后差异
              别。头颈部的多种上皮性恶性肿瘤、横纹肌肉瘤与                            可能源于 SMARCA4 失活与 CTNNB1 突变协同作用
              大细胞神经内分泌癌在组织学形态上高度相似，部                            形成的双重打击机制，该机制会促进肿瘤向更具侵
              分神经内分泌标志物的表达存在一定非特异性，尤                            袭性的表型发展。其临床表现为疾病进展迅速、预
              其在活检组织局限时更易误诊。深入了解相关肿瘤                            后极差，这正是 SWI/SNF 复合物缺陷型肿瘤的典型
              的组织学谱系、免疫组化特征及分子遗传学变化，并                           特征。
              系统性地进行鉴别，对最终明确诊断至关重要。                                  鼻窦SMARCA4缺失性癌具有高度侵袭性，仅次
                                                                                                           ［24］
                  SMARCA4 基因编码的蛋白 BRG1 是 SWI/SNF                于NUT癌，是所有鼻窦癌中预后最差的类型之一 。
              染色质重塑复合体的核心ATP酶亚基，在调控基因                           大多数患者在诊断时已处于晚期，有2/3的患者在1年

              转录中发挥关键作用。BRG1 的功能缺失是 SWI/                        内因病去世，中位生存时间3个月               ［1，9］ 。本例临床病
   153   154   155   156   157   158   159   160   161   162