Page 24 - 南京医科大学自然版

第46卷第4期
·492 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月

的神经元模型能可靠模拟患者特异性的线粒体结构 1.3.3 HD⁃iPSC来源的非神经元细胞
和功能异常。基于该模型的研究发现P110⁃TAT 、 HD⁃iPSC 来源星形胶质细胞谱系（HD⁃iPSC⁃
［23］
HV⁃3 ［25］ 及 CHIR99021 ［26］ 能有效改善 HD⁃MSN 的线 derived astrocyte，HD⁃astrocyte）为 HD 研究提供了
粒体功能，证明其在神经保护药物筛选中的独特 重要研究模型。2012 年，Juopperi 等 ［30］ 首次发现
价值。 HD⁃astrocyte出现细胞质空泡化，且空泡数量与CAG
［31］
钙信号紊乱是HD神经元退行性变的重要病理 重复长度呈正相关（表1）。2019年，Garcia等 发现
机制之一。Nekrasov等 在HD⁃MSN模型中，检测到 HD⁃astrocyte 具有与小鼠模型一致的电生理异常特
［27］
钙池操纵的钙通道（store⁃operated calcium channel， 征，并且与其共培养的iPSC来源的神经元存在成熟
［32］
SOC）介导的钙离子流入显著增加，而通过药物抑制 障碍。2023年，Reyes⁃Ortiz 等 利用单核RNA测序
SOC 可以降低由 MG132 处理导致的神经元过早死 技术，发现HD⁃astrocyte存在成熟障碍、谷氨酸信号功
亡。Vigont等 ［28］ 发现HD⁃MSN中SOC通道的关键激 能受损和肌动蛋白通路异常激活等细胞自主性缺陷。

活因子 STIM2 的表达水平显著上调，而降低 STIM2 HD 存在血⁃脑屏障功能障碍，包括血管密度增
的表达可有效抑制病理性钙内流。这些研究不仅 加、血⁃脑屏障破坏及血流动力学异常等。传统观点
在人源神经元模型中验证了钙稳态失衡在HD发生 认为，这些病理改变源于神经元退行性病变引发的继
［33］
发展中的作用，还提示通过调控SOC通道活性从而 发性损伤。但Lim等 通过将HD⁃iPSC分化为脑微
恢复钙稳态可能成为干预方向。 血管内皮细胞（HD⁃iPSC⁃derived brain microvascular
既往研究显示，wtHTT 蛋白在小鼠皮层发育中 endothelial cell，HD⁃iBMEC），首次观察到其血管生
发挥关键作用，而mHTT不利于皮层⁃纹状体环路的 成能力降低和血⁃脑屏障功能损伤，结合转录组分
发育。为突破物种差异的研究局限，2018年，Mehta 析，结果表明这些异常与 Wnt 信号通路过度激活
等 ［29］ 利用 HD⁃iPSC 衍生的皮层神经元模型进行研 密切相关，而 Wnt 抑制剂可部分逆转该病理表
究，发现mHTT 不影响iPSC 向功能性皮层神经元的 型。Linville等 ［34］ 利用等基因对照iPSC体系，发现青
分化，但会导致分化后的神经元出现显著的转录异 少年型 HD 相关的 CAG 扩展会改变 iBMEC 的分化
常、树突形态缺陷和电活动功能障碍。 轨迹，降低其屏障功能，引起广泛的转录失调，以及

表1 iPSC定向分化的细胞类型及其分子标志物概况
Table 1 Overview of the directed differentiation of iPSC：types and molecular markers

Type of differentiated cell Molecular marker Main result Reference
NSC NESTIN/SOX1/PAX6 Enhanced caspase activity under growth factor de⁃ ［18］
Striatal neuron DARPP32/TUJ1/Calbindin/GABA privation
NSC NESTIN/PAX6 Disease ⁃ associated changes in electrophysiology， ［19］
metabolism，cell adhesion，and ultimately cell
NPC NESTIN/PAX6/SOX1/SOX2/Musashi
death；vulnerable to cellular stressors and BDNF
Striatal neuron DARPP32/BCL11B/MAP2/TUJ1/GABA
withdrawal
NSC NESTIN/SOX1 Correction of disease mutations normalized patho⁃ ［12］
genic HD signaling pathways and reversed disease
Striatal neuron DARPP32/TUJ1/Calbindin/GABA
phenotypes
Mixed neural culture GFAP/TUJ1/MAP2/DARPP32 Altered neurodevelopment；altered cellular path⁃ ［21］
ways related to neuronal function；altered matura⁃
tion；epigenetic changes；treatment with isoxazole⁃
9 led to amelioration of phenotypes
Neuron TUJ1 MiR⁃196a decreased HTT expression and pathologi⁃ ［22］
cal aggregates
GABAergic neuron and TUJ1/MAP2/GAD67/Calbindin/ P110⁃TAT treatment prevented or slowed the pro⁃ ［23］
MSN DARPP32 gression of HD and reduced mitochondrial dysfunc⁃
tion and neurite shortening