Page 22 - 南京医科大学自然版

第46卷第4期
·490 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2026年4月

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变型亨廷顿（mutant HTT，mHTT）蛋白 。HD的临床 析和临床前药物筛选中发挥了重要作用。然而，模
表型主要包括舞蹈样运动、进行性认知功能障碍及精 式动物与人类大脑之间存在着显著的种属差异，这
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神行为异常。流行病学数据显示，HD的发病率约为 限制了其对人类特异性病理过程的精准模拟 。基
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1/万 ，其典型发病年龄集中在 30~50 岁，另有 5%~ 于 HD 患者尸检标本的研究虽然为 HD 特征性神经
10%的病例在20岁之前发病，被称为青少年型HD。 病理改变提供了最直接的证据，但存在明显的局限
正常人群中，HTT基因的CAG重复序列为10~35次， 性：一是仅能反映疾病终末期的病理改变；二是尽
而HD患者通常超过36次，并且CAG重复次数的增 管这些研究成功鉴定了 HD 相关的关键细胞表型，
加通常导致发病年龄提前及病程进展更快 。 但这些发现可能更多反映了继发性病理改变，而非
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HD 的主要病理特征为选择性神经元变性，尤 疾病起始时的原发性分子事件 。近年来，诱导多
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以纹状体中型棘状神经元（medium spiny neuron， 能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）和人脑
MSN）退化最为显著。mHTT异常聚集是驱动HD神 类器官技术的出现为HD研究开辟了新方向（图1）。
经退行性病变的核心因素，其通过引发细胞自噬功 文章旨在介绍iPSC与人脑类器官技术的发展历程，
能障碍、线粒体功能失调及氧化应激等多个病理过 系统呈现其在HD研究领域中最新进展，最后简要讨
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程，最终导致神经元死亡 。不仅如此，野生型HTT 论人脑类器官技术的应用前景与挑战。
（wild⁃type HTT，wtHTT）在突触功能中发挥多种关
1 iPSC技术在HD研究中的应用
键的调控作用，其基因突变则导致突触连接减少
及神经网络退化，进一步加剧运动、认知及情感障 1.1 HD 患者来源的诱导多能干细胞（HD patient⁃
碍 。目前，HD的治疗策略仍局限于对症支持性治 derived induced pluripotent stem cell，HD⁃iPSC）技术
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疗，且现有药物不良反应大，如丁苯那嗪能较好地 的发展历程
控制舞蹈样症状，但也可导致帕金森样症状，加重 2006 年，Takahashi 等 通过引入 4 种重编程因
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抑郁和自杀倾向。迄今为止，尚无可延缓 HD 病程 子，首次将小鼠成纤维细胞重编程为具备多能性的
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进展的治疗措施 。 iPSC。次年，该团队与 Thomson 实验室分别独立构
既往常用于 HD 研究的动物模型包括 R6/2 小 建出第 1 批人诱导多能干细胞（human induced plu⁃
鼠、YAC128小鼠等，这些模型通过表达mHTT基因， ripotent stem cell，hiPSC） 。2008 年，Park 等 ［11］ 率
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部分重现人类 HD 的核心病理特征，在疾病机制解 先将多种遗传性疾病患者的体细胞重编程，建立了

NSC NPC Neuron Astrocyte BMEC

Disease modeling

Control
Neural cells Cells 1
individuals Reprograming Differentiation Cells 2
and others
Cells 3
……
Somatic cells iPSC
Cells n
Mechanism exploring
Huntington’s disease Brain organoids
individuals

Whole⁃brain Striatal Cortical Midbrain
Assembloids
organoids organoids organoids organoids Drug screening
NSC：neural stem cell；NPC：neural progenitor cell；iPSC：induced pluripotent stem cell；BMEC：brain microvascular endothelial cell.
图1 iPSC和人脑类器官技术在HD研究中的应用
Figure 1 Application of iPSC and human brain organoid technologies in HD research