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第46卷第4期
               ·494 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


              了从皮层神经元电刺激、到脊髓运动神经元激活、                            蛋白（dynamin⁃related protein 1，DRP1）的异常相互
              再到骨骼肌收缩的跨多突触信号传导通路。                               作用，在线粒体聚集，驱动 HD 神经退行性变，并开
              2.2  人脑类器官在HD研究中的应用                               发肽抑制剂DH1阻断该异常相互作用，显著改善线
                  2018年，Conforti等 ［42］ 首次通过使用HD⁃iPSC来           粒体功能及病理表型。2024 年，Wu 等              ［48］ 的研究表
              源的人脑类器官模型模拟了端脑发育过程，发现                             明HD⁃hStrO 可重现mHTT蛋白异常聚集、祖细胞增
              mHTT 会导致早期的神经外胚层分化障碍、腹侧端                          殖能力下降、纹状体神经元选择性丢失、细胞凋亡
              脑细胞命运决定缺陷、纹状体神经元终末分化及成                            增加及电生理特性改变等 HD 的关键病理特征，再
              熟障碍、皮层神经元分化缺陷与细胞构筑异常等一                            次验证了该模型模拟 HD 发生发展过程的可靠性。
              系列发育异常；而下调 mHTT 表达或药物抑制其效                         近期，Fan 等   ［49］ 则是基于 HD⁃hStrO 阐明“E3 泛素连
              应分子ADAM10的活性，可有效逆转神经发育缺陷                          接酶NEDD4L通过促进脂酰转移酶2［lipoyl（octano⁃
             （表 2）。次年，Zhang 等      ［43］ 的研究表明 HD 前脑类器           yl）transferase 2，LIPT2］降解，破坏线粒体功能，从而
              官的神经上皮结构异常程度与 CAG 重复次数呈正                          引发神经元退行性变”这一致病机制。
              相关。该研究还发现HD前脑类器官存在细胞周期                                 HD 虽以纹状体退化为主要病理特征，但大脑
              调控紊乱、G1期延长以及顶侧前体细胞不对称分裂                           皮层同样存在显著的病理改变。2024 年，Liu 等                  ［50］
              增加等异常，最终导致神经元过早分化，其调控机                            利用 HD⁃iPSC 来源的皮层类器官（HD⁃iPSC⁃derived

              制可能与ATM⁃p53通路过度激活有关，而应用ATM                        human cortical organoid，HD⁃hCO）模型，成功模拟了
              抑制剂 KU60019 可部分改善神经祖细胞扩增缺                         HD 胎儿大脑发育过程中的皮层异常发育现象，并
              陷。2024年，Galimberti 等   ［44］ 同样发现HD端脑类器            揭示 mHTT 通过干扰神经上皮细胞中高尔基体对
              官存在神经发育异常，其中腹侧神经谱系的发育障                            ADP ⁃ 核 糖 基 化 因 子 1（ADP ⁃ ribosylation factor 1，
              碍较背侧谱系更为显著。通过构建由健康和HD细                            ARF1）的招募，导致高尔基体结构紊乱、囊泡运输功
              胞组成的嵌合型端脑类器官，该研究发现健康细胞                            能障碍及神经发育异常。同年，Lisowski 等               ［51］ 借助
              对HD细胞的修复作用，而健康细胞自身并未受HD                           hCO 和中脑类器官，发现 mHTT 可引发早期神经发
              细胞的影响。                                            育缺陷。通过多组学分析发现，mHTT 会导致含卷
                  HD 以纹状体神经元选择性退化为特征，但其                         曲螺旋⁃卷曲螺旋结构域 2（coiled⁃coil⁃helix⁃coiled⁃
              病理机制可追溯至胚胎期神经发生异常，因此建立                            coil⁃helix domain containing 2，CHCHD2）的蛋白表达
              能准确模拟人类纹状体发育过程的人源模型具有                             异常、线粒体整合应激反应激活和线粒体形态动
              至关重要的意义。2020 年，Miura 等           ［45］ 通过整合基       力学紊乱。这些研究不仅揭示了mHTT在神经发育
              因编辑和 3D培养技术，并添加视黄酸X受体选择性                          早期的重要致病作用，同时也为深入理解 HD 的皮
              激动剂SR11237等小分子，成功构建出首个具有区域                        层病理机制提供了新的分子视角。
              特异性的人纹状体类器官（human striatal organoid，              2.3  类组装体在HD研究中的应用
              hStrO）。该模型能重现人类纹状体的发育轨迹，其                              纹状体作为基底神经节的核心枢纽，其神经环
              神经元具有MSN的典型特征，包括丰富的树突棘和                           路功能障碍在 HD 的发病机制中起着关键作用                     ［52］ 。
              一些电生理特性。2022年，Chen等            ［46］ 开发了一种更        研究显示，mHTT通过破坏皮层⁃纹状体谷氨酸能投
              简便的基于 hiPSC 的 hStrO 诱导方案，并证实该                     射的突触可塑性，导致直接通路和间接通路的失
              hStrO 模型能够精确再现胚胎纹状体的关键发育特                         衡；还会损害纹状体与黑质网状部及苍白球之间的
              征，包括纹状小体（striosome）和基质区（matrix）这两                 连接，加剧环路功能障碍           ［53］ 。这种多层次的神经环
              种分区。该研究进一步构建了HD⁃iPSC来源的纹状                         路紊乱不仅导致 HD 的舞蹈样动作等运动症状，也
              体类器官（HD iPSC⁃derived hStrO，HD⁃hStrO），发现           与其抑郁、焦虑等精神症状密切相关。然而，传统
              该类器官存在整体面积较小、神经前体细胞数目减                            动物模型在重现人类特异性神经环路结构和功能
              少以及神经上皮玫瑰花环结构缩小等发育异常表                             方面存在显著不足。
              现。同年，Liu 等     ［47］ 发现HD⁃hStrO 中DARPP32阳性              2020 年，Miura 等 ［45］ 首次开发了皮层⁃纹状体类
              神经元的比例降低、神经突长度缩短以及其线粒体                            组装体，并证实皮层神经元能够向 hStrO 发出轴突

              的结构和功能异常。该研究揭示热休克转录因子1                            投射并建立功能性突触连接，且该组装过程会改变
             （heat shock factor 1，HSF1）通过与线粒体动力相关               MSN的内在放电特性。随后，Chen等              ［46］ 的研究同样
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