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第46卷第4期         陈星伊，刘     妍，尤卫艳. 人诱导多能干细胞与脑类器官技术在亨廷顿病研究中的应用［J］.
                  2026年4月                      南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：489-498                       ·491 ·


                一系列疾病特异性iPSC细胞系，包括HD⁃iPSC。                        纹状体神经元中发现细胞黏附功能异常。同年，An
                    在采用 HD⁃iPSC 与健康对照 iPSC 的配对研究                  等 ［12］ 通过修正 HD⁃iPSC 中 mHTT 基因的突变，结合
                中，个体间遗传背景的异质性可能对疾病相关表型                            基因阵列技术发现修正前后259个基因表达发生显
                的准确归因造成显著干扰。为解决这一关键问题，                            著改变，还发现与HD⁃NSC相比，经基因修正的NSC
                2012年，An等   ［12］ 首次运用同源重组技术将HD⁃iPSC               表现出多重病理表型的显著改善，包括关键信号通
                中HTT 基因的CAG 重复序列由致病的72个修正至                        路的重建、细胞抗凋亡能力的显著增强以及线粒体
                正常范围，由此构建了一个由 HD⁃iPSC 和经基因修                       功能的修复。2021 年，Bailus 等        ［20］ 发现 HD⁃NSC 中
                正的对照iPSC组成的等基因配对体系，该策略在相                          FK506 结合蛋白 5（FK506 binding protein 5，FKBP5）
                同遗传背景下仅保留致病突变的差异，实现疾病表                            水平显著降低，而抑制 FKBP5 可增加自噬⁃溶酶体
                型的精准归因。                                           通路对 mHTT 的清除。以上研究均表明 HD 的发病

                1.2  未分化阶段的HD⁃iPSC在HD研究中的应用                       根源可追溯至发育早期，部分研究还验证了在发育
                    2012 年，Chae 等 ［13］ 通过比较蛋白组学分析，揭               早期进行补救的可行性。
                示HD⁃iPSC与正常胚胎干细胞（embryonic stem cell，             1.3.2 HD⁃iPSC来源的神经元
                ESC）及健康对照 iPSC 之间存在显著的蛋白表达差                           2012 年，HD⁃PSC 联盟先采用 21 d 的短期分化
                异，这些差异蛋白主要参与氧化应激、细胞凋亡和                            策略，成功将HD⁃NSC分化为成熟神经元                ［19］ ，但发现
                细胞骨架等生物学过程。2015 年，Szlachcic 等              ［14］   与正常对照相比，HD⁃NSC 分化而来的神经元存在
                也发现 HD⁃iPSC 中存在分子通路异常。2018 年，                     电生理功能缺陷和短期（3 周内）死亡现象，难以实
                Switońska 等 ［15］ 基于转录组数据系统地分析了携带                  现向纹状体谱系的定向分化，为此，研究者改用了
                不同 CAG 重复序列的 HD⁃iPSC 中异常的发育通                      72 d的长期分化策略（表1）。差异表达基因筛选结
                路。2020 年，Lopes 等   ［16］ 发现 HD⁃iPSC 存在线粒体          合 Ingenuity 通路分析发现多个受显著影响的信号
                功能障碍和氧化还原失衡，而通过 CRISPR/Cas9 技                     通路，主要包括细胞增殖、信号转导和组装。此外，
                术删除 CAG 重复序列，可以有效逆转这些病理表                          研究者发现HD⁃iPSC来源的神经细胞在神经营养因
                型。上述研究均显示，未分化的 HD⁃iPSC 已存在异                       子剥夺、谷氨酸脉冲刺激以及各类细胞毒性应激处
                常，提示 HD 的发病根源或可追溯至发育早期。然                          理后的死亡风险显著高于对照。2017年，该联盟又
                而，这些 iPSC 中通常不会出现 mHTT 聚集体这一                      将HD⁃iPSC分化获得的混合神经细胞进行多组学分
                HD 典型的病理特征。Koyuncu 等          ［17］ 研究揭示了这         析，结果显示，HD细胞中存在多条与神经元发育和
                一现象背后的分子机制，即相比其分化而来的神经                            成熟相关的异常调控通路            ［21］ ，可能源于其表观遗传
                前体细胞（HD⁃iPSC⁃derived neural progenitor cell，      调控异常。
                HD⁃NPC）和神经元，HD⁃iPSC 中高表达泛素连接酶                         mHTT 聚集体是 HD 的核心病理标志和关键致
                UBR5，促进蛋白酶体途径对HTT和mHTT蛋白的降                        病机制。2013 年，Cheng 等      ［22］ 在 HD⁃iPSC 来源的神
                解，从而有效阻止了病理性蛋白聚集。                                 经元模型中，通过蛋白酶体抑制剂MG⁃132处理，成
                1.3  HD⁃iPSC来源的细胞在HD研究中的应用                        功诱导出mHTT聚集体这一HD典型病理表型，并发
                1.3.1  HD⁃iPSC 来源的神经干细胞（HD⁃iPSC⁃de⁃               现过表达 microRNA⁃196a 可显著降低 mHTT 的表达
                rived neural stem cell，HD⁃NSC）和HD⁃NPC             及病理聚集物形成，其作用机制涉及增强泛素⁃蛋白
                    2010 年，Zhang 等 ［18］ 发现，与正常神经干细胞               酶体系统、抑制胶质增生反应及激活 CREB 信号通

               （neural stem cell，NSC）（其来源包括健康个体 iPSC              路等多条途径。
                和 H9 细胞系）相比，HD⁃NSC 在生长因子缺失条件                          线粒体功能障碍是 HD 进展的核心病理机制。
                下表现出更强的半胱天冬酶活性（表 1）。2012 年，                       Guo等 ［23］ 首次在HD⁃iPSC来源的神经元模型中观察

                HD iPSC 联盟通过全转录组表达谱分析在 HD⁃NSC                     到线粒体膜电位丧失、活性氧生成增加以及ATP水
                中共鉴定出 1 601 个差异表达基因            ［19］ ，这些基因主        平下降等典型线粒体功能障碍特征。Wu等                    ［24］ 通过
                要富集于信号转导、细胞周期调控、轴突导向以及                            低温电子断层扫描技术观察到 HD⁃iPSC 来源的

                神经元发育等生物学过程。该研究还发现HD⁃NPC                          MSN（HD⁃iPSC⁃derived MSN，HD⁃MSN）中线粒体超
                已存在细胞骨架改变、细胞间黏附功能下降及能量                            微结构异常，并通过蛋白组学分析，发现线粒体蛋
                代谢障碍，而既往基于 HD 小鼠模型的研究只是在                          白组成显著改变。这些研究均表明 HD⁃iPSC 来源
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