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第46卷第4期
               ·504 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年4月


              调控的双重打击。甲硫氨酸（methionine，Met）通过                    位。入核后的Nrf2与抗氧化反应元件特异性结合，
              代谢转化为同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），Hcy                 启动 CBS、CSE 及谷胱甘肽过氧化物酶等下游靶基
              可进一步转化为半胱氨酸（cysteine，Cys），并最终生                    因的转录程序，增强转硫通路活性，促进Hcy代谢与
              成具有抗氧化和神经保护作用的GSH和硫化氢，而                           GSH 从头合成，最终减轻氧化损伤，为突触重塑和
                                                                                                    ［58］
              Hcy 在体内的蓄积则会加剧炎症反应和氧化应激，                          神经环路重构提供了有利的脑内微环境 。
              损害血管正常功能         ［51］ 。上述代谢过程相互关联，通                    在病理进程上，卒中前高 Hcy 血症和低 GSH 储
              过破坏突触蛋白稳态、阻碍神经环路重构及干扰表                            备降低了神经环路的可塑性阈值，构成认知易感
              观遗传修饰等机制，共同影响卒中后的认知功能。                            性；卒中急性期氧化爆发迅速消耗 GSH，SAH 累积

                  含硫氨基酸代谢通路在PSCI中呈现“Met循环⁃                      抑制甲基化，进一步加剧早期脑损伤；卒中慢性期
              Hcy⁃GSH”三位一体的整合调控作用。首先，表观遗                        持续高 Hcy 血症与 GSH 再合成障碍会相互强化，
              传调控异常影响关键突触基因表达。Met在甲硫氨                           驱动血管病变、慢性炎症和神经元修复失败，最终
              酸腺苷转移酶（methionine adenosyltransferase，MAT）        形成认知功能进行性下降的恶性循环                    ［59-60］ 。基于

              作用下生成甲基供体 S⁃腺苷甲硫氨酸（S⁃adenosyl⁃                    上述机制，针对含硫氨基酸代谢通路的干预策略应
              methionine，SAM），SAM 是体内最重要的甲基供体，                  聚焦降Hcy、升GSH双靶点，并整合锌、硒调控作用：
              参与DNA、RNA和蛋白质的甲基化修饰；而甲基化抑                         通过补充B族维生素、调整生活方式降低Hcy水平；
              制剂S⁃腺苷同型半胱氨酸（S⁃adenosylhomocysteine，              以 N⁃乙酰半胱氨酸、富 Cys 蛋白及 Nrf2 激活剂提升
              SAH）是 SAM 释放甲基后的产物，会抑制甲基转移                        GSH 水平；补充锌、硒激活 MAT、SAH 水解酶、谷胱
              酶的活性。SAM 与 SAH 的比值决定全脑甲基化能                        甘肽过氧化物酶等靶点强化代谢稳态。同时辅以
              力及表观遗传稳态         ［52］ 。该比值失衡会导致 BDNF、             甲基供体补充及血管危险因素综合管理，实现PSCI
              瑞林蛋白等突触可塑性相关基因发生表观遗传沉                             的一级预防、急性期神经保护及慢性期功能修复，
              默，抑制神经元修复和突触形成所需蛋白的转录，                            达成从分子靶点修复到神经网络功能恢复的多阶
              从基因层面阻碍认知功能的恢复。SAH 在 SAH 水                        段精准干预。
              解酶作用下可逆地水解为 Hcy 和腺苷，此反应平衡                         2.3  不同氨基酸代谢通路的联动效应
              倾向于SAH 合成，因此需要及时清除Hcy 以维持机                             不同氨基酸代谢通路之间并非孤立运行，而是
              体正常的甲基化能力。其次，GSH耗竭直接破坏突                           相互影响、紧密联动，构成复杂的代谢调控网络。
              触结构与功能。Hcy 作为该通路的枢纽代谢物，其                          其中以BCAA 与Arg 代谢通路的交互最为显著。研
              蓄积既直接损伤血管内皮、诱发氧化应激，又通过                            究表明，卒中后BCAA在体内蓄积，不仅直接参与神
              抑制转硫通路削弱 GSH 合成           ［53］ 。GSH 作为终末抗         经毒性反应，还可能通过抑制eNOS的活性，进一步
              氧化屏障，其耗竭会放大神经元的氧化损伤，阻碍                            降低NO的生物利用度          ［61］ 。尽管BCAA抑制eNOS活
              突触重塑    ［54］ 。此外，锌、硒等微量元素可通过调控                    性的具体分子机制尚未阐明，但有研究提示其可能
              含硫氨基酸代谢通路中的关键靶点，发挥神经保护                            通过加剧代谢应激，间接影响二甲基精氨酸二甲胺
              作用  ［55-56］ 。锌离子作为MAT的关键变构激活剂，通                   水 解 酶（dimethylarginine dimethylaminohydrolase，
              过直接结合酶蛋白活性中心增强其催化活性，促进                            DDAH）的功能，进而引起 eNOS 活性的下调。已知
              Met 生成 SAM，加速 SAH 水解以维持甲基化稳态；                     eNOS 活性受其内源性抑制剂非对称二甲基精氨酸

              同时，锌还通过调节胱硫醚β合成酶（cystathionine                   （asymmetric dimethylarginine，ADMA）的负向调控     ［62］ ，
              β ⁃synthase，CBS）、胱 硫 醚 γ 裂 解 酶（cystathionine      而卒中后体内ADMA 水平会显著升高                ［63］ ，这一变化
              γ ⁃lyase，CSE）基因表达或酶蛋白构象，协助调控                      与BCAA的作用共同导致NO生物利用度下降，直接
              酶活性，促进 Hcy 向 Cys 转化，并增强谷胱甘肽还                      影响以Arg为底物的NO生成通路，引起脑血管舒张
              原酶活性提升 GSH 水平，从而保护突触蛋白免受                          功能障碍、脑血流灌注不足及微循环损伤，进而与
              氧化损伤    ［57］ 。硒通过介导 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1            BCAA 的神经毒性协同作用，加剧缺血半暗带区的
             （Kelch⁃like ECH⁃associated protein 1，Keap1）半胱氨     神经损伤与认知功能恶化。另一方面，兴奋性/抑制
              酸残基的氧化修饰，或激活 p62⁃Keap1 自噬通路，                      性神经递质系统与甲基化代谢循环之间也存在深

              促进核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid          刻的交互作用。卒中后，Glu⁃Gln循环的紊乱导致细
              2⁃related factor 2，Nrf2）与 Keap1 解偶联并发生核转          胞外 Glu 过度积聚，产生兴奋性毒性，同时 Gln 的合
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