Page 35 - 南京医科大学自然版
P. 35

第46卷第4期         任琼迪，苏凯奇，张 铭. 氨基酸代谢紊乱在卒中后认知障碍中的作用机制及研究进展［J］.
                  2026年4月                    南京医科大学学报（自然科学版），2026，46（4）：499-511，519                     ·503 ·


                化，引发类似帕金森病的认知症状，如信息处理速度                           症；④神经元⁃胶质细胞代谢偶联破坏，脑内微环境
                   ［42］
                减慢 。对于Trp⁃Kyn通路失衡，炎症反应会激活吲                        不利于神经修复和网络重组。上述级联反应共同
                哚胺2，3⁃双加氧酶1（indoleamine 2，3⁃dioxygenase 1，        驱动了 PSCI 的慢性进展。因此，理解并干预 Glu⁃
                IDO1）和色氨酸 2，3⁃双加氧酶 2（tryptophan 2，3⁃              Gln 循环、拮抗兴奋性毒性是预防和治疗 PSCI 的重
                dioxygenase 2，TDO2），使 Trp 代谢偏向神经毒性方               要潜在策略。
                向，导致喹啉酸显著增加，诱发 NMDA 受体介导的                             目前，干预 Glu⁃Gln 循环与拮抗兴奋性毒性已
                兴奋性毒性、线粒体损伤及神经炎症，加速海马区                            从机制研究走向临床应用：美金刚等NMDA 受体拮
                神经退行性变      ［43］ 。Phe/Tyr比值和Kyn/Trp比值作为           抗剂已被临床指南常规用于 PSCI 治疗；经颅磁刺
                动态标志物组合，在PSCI风险分层和干预靶点追踪                          激、高压氧、针灸等非药物手段已在卒中康复中心
                中具有潜在应用价值          ［44-45］ 。目前，针对该通路的个            推广应用；Glu 转运蛋白 1 增强剂、AMPA 受体拮抗
                性化治疗研究主要集中在识别潜在生物标志物，如                            剂等药物仍处于转化医学研究早期，但为PSCI的精
                高IDO1表达、低TDO2表达和浸润淋巴细胞的存在                         准预防与治疗提供了明确方向。
                等，以最大化增强IDO1抑制剂调节抗肿瘤免疫应答                          2.2.4  精氨酸（L⁃arginine，Arg）两大核心代谢通路
                的能力。尽管现有临床研究主要聚焦于肿瘤治疗，                                Arg 代谢通路在 PSCI 中发挥多面且关键的调
                但其研究理念可为 PSCI 的个性化治疗提供参考。                         控作用，其两大核心分支：一氧化氮（nitric oxide，
                未来针对 PSCI 的临床研究应重点关注以下方向：                         NO）合成途径和精氨酸酶 1（arginase 1，Arg1）通路
                IDO1和TDO2的双重抑制、个性化治疗方案的制定、                        的失衡影响着卒中后的血管功能、神经元存活、炎
                与免疫检查点抑制剂的联合应用、新型抑制剂的开                            症反应和神经修复过程。Arg通常可由尿素循环等
                发、代谢生物标志物的动态监测以及多靶点药物的                            途径在体内合成，但在应激、创伤、卒中、衰老等生
                研发。                                               理病理状态下，机体对Arg的需求会急剧增加，需外
                2.2.3  Glu⁃Gln循环                                  源补充以维持代谢平衡           ［49］ 。Arg 代谢通路的动态失
                    Glu和Gln在大脑中通过Glu⁃Gln循环形成紧密                    衡构成一条贯穿急性至慢性期的“血管⁃神经⁃炎
                的关联，该循环是神经元与星形胶质细胞之间的关                            症”轴：神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide
                键代谢调控机制，不仅能维持突触间隙中 Glu 的低                         synthase，nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible
                水平以防止兴奋性毒性，还与神经递质合成、细胞                            nitric oxide synthase，iNOS）过度激活，会产生大量NO
                能量代谢及谷胱甘肽（glutathione，GSH）等抗氧化                    与过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite anion，ONOO ），
                                                                                                             -
                物质的合成密切相关          ［46］ 。在卒中急性期，脑组织               触发神经毒性、血脑屏障破坏和线粒体损伤，而内
                能量衰竭会导致电压依赖型钙离子（Ca ）通道持                           皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，
                                                     2+
                续开放，大量Glu不受控释放；同时兴奋性氨基酸转                          eNOS）功能障碍则会削弱血管保护与抗炎作用；与
                运体失活，导致突触间隙 Glu 清除障碍，触发以                          此同时，炎症诱导的Arg1高表达会竞争性耗竭体内
                NMDA 和 AMPA 受体过度激活为核心的兴奋性毒                        Arg，既加剧一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）
                性，迅速造成海马、皮层等认知关键区神经元急性                            解偶联，又通过多胺代谢产物双向调控免疫表型和
                          ［47］
                损伤与死亡 。与此同时，星形胶质细胞Gln合成酶                          组织重塑    ［50］ 。由底物竞争引发的持续性氧化⁃硝化
                活性因能量匮乏和后续炎症反应受到显著抑制，破                            应激、血管功能障碍与神经修复受阻，使Arg代谢通
                坏了其将摄取的Glu转化为安全前体Gln的能力，可                         路成为 PSCI 干预的关键节点。目前直接针对 PSCI
                能加剧胞外Glu累积和自身的代谢压力                 ［48］ 。在卒中      的 Arg 代谢通路专项临床研究较少，但相关领域的
                慢性期，Glu⁃Gln 循环的功能障碍呈持续性表现，主                       研究成果为未来 PSCI 的治疗提供了重要的参考和
                要为星形胶质细胞 Gln 合成酶表达与活性下降、反                         方向。时空特异性地调节NOS亚型活性、抑制Arg1
                应性胶质增生及 Glu 转运体表达下调，其直接后果                         或合理补充 Arg、干预多胺代谢通路等策略，有望
                是：①突触间隙 Glu 清除受限，导致局部 Glu 稳态持                     重塑神经血管单元的代谢稳态，促进患者认知功能
                续失衡，兴奋性毒性风险增加；②神经元Glu递质池                          恢复。
                因 Gln 前体供应不足而枯竭，削弱突触可塑性与认                         2.2.5 含硫氨基酸的多阶段代谢
                知恢复能力；③氨解毒能力下降，高氨血症进一步                                含硫氨基酸代谢紊乱构成 PSCI 的核心病理基
                诱发星形胶质细胞炎症因子释放，形成慢性神经炎                            础之一，其作用机制涉及氧化应激失衡与表观遗传
   30   31   32   33   34   35   36   37   38   39   40