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第46卷第6期
               ·816  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              了CCl4诱导的纤维化。Fang 等         ［64］ 研究发现LSEC 特             LSEC与大多数肝脏疾病有关，参与慢性肝病和
              异 性 Notch 激 活 可 以 通 过 抑 制 eNOS 转 录 加 剧            肝细胞癌的发生和进展，急性肝损伤或PHX后肝脏
              NASH，给予 eNOS 激活剂可减轻 Notch 激活引起的                   再生，生理衰老以及与炎症和感染有关的肝脏衰老
              脂肪变性和脂质积累。Zhao 等            ［65］ 构建了细胞介导          等。由于LSEC的表型变化通常发生在这些疾病的
              的体外 ECM 降解筛选系统，筛选出一种 ECM 降解                       早期阶段，并在大多数肝脏疾病中发挥作用，使它
              LSEC，发现给小鼠脾内注射ECM，降解LSEC可减轻                       成为有吸引力的治疗靶点。因此研究LSEC参与这
              小鼠的晚期肝纤维化。Mishra等            ［66］ 发现使用合理设         些疾病的分子机制对疾病的早期检测和早期干预
              计的蛋白质 ProAgio，诱导高表达整合素αvβ3 的毛                     很有价值。
              细血管化的 LSEC 凋亡，可治疗 NASH 和酒精性肝                           尽管LSEC 在肝脏病理生理学中的作用机制及
              炎。纳米技术在减轻代谢应激和延缓肝纤维化进                             其作为治疗靶点的潜力在过去10年中有所发展，但
              展方面起着至关重要的作用。Liu 等               ［67］ 发现间充质       仍然存在许多问题需要进一步研究。尚无标志物
              肝细胞分泌一种 microRNA⁃miR⁃325⁃3p，通过调节                  将 LSEC 与其他血管内皮细胞完全区分开来，缺乏
              其细胞骨架来帮助恢复 LSEC 窗孔，基于此开发了                         能够完美模拟人体内复杂力学和微环境的模型，且
              一种携带miR⁃325⁃3p的球形核酸纳米颗粒，可通过                       目前研究多聚焦于 LSEC 毛细血管化，对其他病理
              SR⁃A 特异性进入毛细血管化 LSEC，恢复 LSEC 窗                    变化的探索不足。此外，由于 LSEC 的损伤往往是
              孔，逆转毛细血管化，并显著减轻纤维化而无不良                            肝病的早期事件，何时干预、如何有效逆转其病理
              反应。LSEC 特异性叉头框蛋白 O1 缺失降低肝脏                        变化，尚缺乏清晰策略，且LSEC的窗孔结构是药物
              骨形态发生蛋白 2/6 和铁调素的表达，导致全身性                         递送的关键，而其窗孔丢失的病理改变，会直接影
              铁过载，使用表达内皮特异性的叉头框蛋白 O1 的                          响药物在肝内的分布和疗效。如何发现并确定
              脂质纳米颗粒可减轻遗传性血友病小鼠模型中的                             LSEC的特定分子标志物，实现特异性靶向LSEC，恢
                    ［68］
              铁过载 。                                             复毛细血管化的LSEC的窗孔是未来实现临床转化
                                                                亟需解决的首要问题。未来研究需进一步优化靶
                  研发靶向LSEC 的新型分子靶点是慢性肝病治
                                                                向性和安全性，推动 LSEC 靶向治疗从基础向临床
              疗的前沿方向，但其转化之路充满挑战。由于LSEC
                                                                迈进。
              在疾病进程中呈现高度动态异质性，且与肝脏内其
                                                                    利益冲突声明：
              他细胞紧密联系，使得识别驱动疾病的核心特异性
                                                                    所有作者声明无利益冲突。
              靶点极为困难。现有动物模型难以完全模拟人类
                                                                    Conflict of Interests：
              LSEC 的复杂表型，导致临床前预测的准确性受限。
                                                                    The authors declare no conflict of interests.
              且部分靶点同时参与病理过程和生理修复，干预                                 作者贡献申明：
              LSEC可能打破肝脏内部精密的免疫耐受平衡，引发                              韩汶书负责论文书写、图片绘制；申敏、钱莉负责资金获
              自身免疫性肝损伤或全身免疫紊乱。若靶点在肝                             取和论文审核与监督。
              外组织表达，还存在脱靶风险。尽管如此，临床转                                Author’s Contributions：
              化仍具可行性。单细胞测序等新技术正加速高价                                 HAN Wenshu was responsible for writing the paper and
              值靶点的发现。通过设计组织选择性递送系统（如                            creating the illustrations；SHEN Min and QIAN Li were respon⁃
                                                                sible for securing funding，overseeing and reviewing the paper.
              LSEC 特异性纳米载体），并聚焦早期肝病患者开展
              生物标志物指导的临床试验，有望实现精准干预。                            ［参考文献］
              这类疗法未来或将成为肝病联合治疗的重要策略，                            ［1］ ANDREWS T S，ATIF J，LIU J C，et al. Single⁃cell，single⁃
              但需在疗效与安全性之间审慎权衡。                                       nucleus，and spatial RNA sequencing of the human liver
                                                                     identifies cholangiocyte and mesenchymal heterogeneity［J］.
              4  小结和展望                                               Hepatol Commun，2022，6（4）：821-840
                                                                ［2］ 何燕改，王      颖，何   悦，等. 416例药物性肝损伤的临
                  LSEC在维持肝脏稳态方面起着重要作用，部分
                                                                     床特征及预后分析［J］. 南京医科大学学报（自然科学
              源于其可维持 HSC 和 KC 静息。然而，在持续刺激
                                                                     版），2022，42（7）：1012-1017
              下，LSEC 会发生结构和功能改变，并促进肝病进
                                                                     HE Y G，WANG Y，HE Y，et al. Clinical characteristics
              展。因此，促进 LSEC 稳态是不同病因慢性肝病共                              and prognosis of 416 patients with drug⁃induced liver in⁃
              同的关键治疗靶点，有待更深入的机制研究。                                   jury［J］. Journal of Nanjing Medical University（Natural
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