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第46卷第6期
               ·812  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2026年6月


              素结合性表皮生长因子被确定为一种LSEC血管分                           2.1  毛细血管化
              泌因子，可维持HSC静息 。                                         毛细血管化是指肝脏在急性或慢性肝损伤的
                                    ［29］
                  功能完整的LSEC是维持HSC静息表型的关键                        背景下，LSEC迅速失去其高度特化的表型并转化为
              调节者，其通过释放NO、肝素结合性表皮生长因子                           普通毛细血管的过程，主要特征包括窗孔消失和连
              等血管分泌因子构成复杂的旁分泌信号网络。这                             续基底膜形成。毛细血管形成会导致血流阻力和
              一稳态调节机制的破坏，尤其是 LSEC 发生毛细血                         门静脉压力增加。毛细血管化的LSEC失去了其保
              管化和去分化，将直接导致 HSC 异常活化，成为驱                         护特性，导致过滤和内吞作用受损。
              动肝纤维化进程的核心环节。因此，靶向 LSEC 的                              LSEC的毛细血管化发生在肝病早期，在活化的
              功能修复，有望通过重建其旁分泌调控网络来逆转                            KC 和 HSC 出现之前，表现为磷酸化内皮一氧化氮
              肝纤维化。                                             合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和 NO

              1.5  促再生因子分泌与HC增殖调控                               产生减少以及对乙酰胆碱的血管舒张反应受限。
                  长期以来，人们观察到 LSEC 有助于 HC 增殖。                    毛细血管化的LSEC窗孔消失，减少了肝脏中低密度
              LSEC 分泌的血管分泌因子——人类无翅相关集合                          脂蛋白的输出，并阻止肝脏从血液中清除乳糜微粒残
                                                                                                           ［32］
              位点家族2号基因（wingless⁃related integration site 2，     余物，从而引发非酒精性脂肪性肝病的早期进展 。
              Wnt2）、Wnt9B和R⁃spondin 3（RSPO3）等传递至HC，激            此外，LSEC 作为阻止纳米制剂运输的血液⁃HSC 屏

              活Wnt⁃β连环蛋白信号通路和RSPO⁃LGR4/5⁃ZNRF3/                 障，其窗孔减少会抑制肝脏对抗纤维化药物的摄
              RNF43轴，进而维持肝脏分区           ［30］ 。PHX后导致肝内          取，并降低治疗药物向HSC的转运效率                 ［33］ 。毛细血
              相对血流速率增加，扩张肝窦并对 LSEC 施加机械                         管化 LSEC 与肝内其他细胞相互作用，介导免疫细
              拉伸作用。机械拉伸以时间或幅度依赖性的方式诱                            胞的黏附并调节慢性肝病中的炎症反应                    ［34］ 。毛细
              导YAS相关蛋白核转位及与转录增强相关结构域蛋                           血管化后，LSEC分泌促纤维化分子，如TGF⁃β、血管
              白结合，上调LSEC中的肝素结合性表皮生长因子促                          黏附蛋白⁃1、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、纤连蛋白
                       ［12］
              进HC增殖 。LSEC分泌的Wnt蛋白也被证实在肝                         和层黏连蛋白，通过旁分泌方式激活实质和非实质细
                                                                             ［35］
              脏再生早期可以促进 HC 增殖和肝脏再生，而 PHX                        胞，特别是HSC 。在慢性肝损伤中，LSEC还分泌基
              后期，血管生成阶段，一方面 LSEC 增殖并分泌                          质细胞衍生因子1与HSC表达的趋化因子受体4相
                                                                                  ［36］
              HGF，促进HC增殖，另一方面损伤HC释放的VEGF                        结合，从而激活HSC           。活化的HSC释放多种促纤
              通过与LSEC上表达的VEGF受体1结合，促进LSEC                       维化因子，如 TGF⁃β和血小板衍生生长因子，导致
              分泌HGF、IL⁃6，加速肝脏再生 。                               ECM积累，ECM进一步促进基底膜和肝窦毛细血管
                                        ［31］
                                                                                    ［37］
                  由此，LSEC 对于生理情况下肝脏分区的维护，                       形成，促进纤维化过程 。
              切除或损伤后肝脏质量的急性恢复以及慢性损伤                                  逆转 LSEC 毛细血管化在维持 HSC 静息状态
              期间肝脏质量的维持必不可少。                                    缓解肝纤维化中发挥重要作用。Ojha 等                 ［38］ 研究发
                  LSEC 在肝脏稳态中发挥着核心角色。其特化                        现 Runt 相关转录因子 3 在生理和病理条件下都显
              的窗孔结构、强大的内吞清除功能、独特的免疫调                            示出抑制 LSEC 毛细血管化的功能。Wu 等                ［39］ 发现
              节网络以及关键的旁分泌调控共同构成了肝脏功                             慢性肝损伤中 LSEC 脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白
              能平衡的基石。这些生理功能的完整性是肝脏应                            （adipocyte fatty⁃acid binding protein，A⁃FABP）上调。
              对损伤与维持健康的基础，而其失调则成为推动慢                            A⁃FABP 通过激活 Hedgehog 信号转导来增强 LSEC
              性肝病进展的关键环节。                                       毛细血管化，靶向敲除 A⁃FABP 基因可缓解胆管结
                                                                扎和四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）诱导的肝
              2  LSEC在慢性肝病中的病理变化
                                                                纤维化。De Haan等      ［40］ 发现LSEC特异性敲除锌指E
                  慢性损伤刺激下，LSEC发生显著的病理重塑，包                       盒结合同源异型盒蛋白 2（zinc finger E⁃box binding
              括毛细血管化、促血管生成表型转换以及 EndMT。                         homeobox 2，ZEB2）小鼠的 LSEC 表现出更明显的毛
              这些变化不仅破坏肝窦的生理通透性，还通过分泌                            细血管化，HSC活化和肝纤维化，而过表达 ZEB2 小
              促炎因子和促纤维化介质，促进病理性血管生成，                            鼠表现出 LSEC 毛细血管化减少并减轻了 CCl4 诱
              激活 HSC，进一步恶化肝内微循环障碍，最终加剧                          导的肝纤维化。最近的研究揭示 LSEC 特异性蛋
              炎症反应和纤维化进程，如表1所示。                                 白O⁃岩藻糖基转移酶1缺失诱导LSEC毛细血管化并
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